Etude par modélisation de dynamique moléculaire et spectroscopie RMN des déformations induites par la coordination du cisplatine sur l'ADN

par Stéphane Téletchéa

Thèse de doctorat en Biologie moléculaire et cellulaire

Sous la direction de Jirí Kozelka.

Soutenue en 2005

à Paris 5 .


  • Résumé

    Cisplatin a worlwide used anti cancer chemotherapy drug. Its anticancer activity has been first described in 1965 by B. Rosenberg By combining molecular dynamics simulation and experimental studies (NMR), the structure of the platinated adduct 5' GCCG* G*GTCGC3' / 5' GCGACCCGGC3' (where G* is a platinated guanine) has been characterised. The AMBER parm 98 force field has been optimized for cisplatin coordination sphere, and crossvalidated by the NMR experiment. To calculate the proportion of BI/BII DNA substates, a novel method has been set up, using the combination of four distances, namely H2''(n)H8( n), H1'(n)H6/ 8(n+1), H2'(n)H6/ 8(n+1). The simulation of DNA LEF I (Lymphoïd Enhanced Factor I) showed the recognition mechanism involves a water molecule. The pyrazolatebisplatine simulation has showed a smaller kink and a different global deformation on DNA, different than those of cisplatin thus indicating a different recognition mode.


  • Résumé

    Le cisplatine, découvert par B. Rosenberg en 1965, est très utilisé en thérapie anticancéreuse. Son mécanisme d'action est encore peu connu. En couplant modélisation moléculaire et travail expérimental, la structure d'un adduit platiné sur la séquence 5' GCCG* G*GTCGC3' / 5' GCGACCCGGC3' (G* représente une guanine platinée) a été caractérisé. La description du cisplatine a dans ce but été optimisée dans le champ de force parm 98. Les sousétats BI et BII de l'ADN ont été distingués par une méthode originale utilisant la combinaison de quatre distances interprotons H2''(n)H8( n), H1'(n)H6/ 8(n+1), H2'(n)H6/ 8(n+1) et H2''(n)H6/ 8(n+1). La simulation du mode de reconnaissance de l'ensemble ADN LEF I (Lymhoïd Enhanced Factor I) a mis en évidence l'implication d'une molécule d'eau. La simulation du composé pyrazolatobisplatine sur l'ADN a indiqué sa faible courbure et une déformation globale différente de celle du cisplatine, ce qui exclut le même mode de reconnaissance.

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Informations

  • Détails : 1 vol. (298 p.)
  • Notes : Publication autorisée par le jury
  • Annexes : Bibliogr. p. 235-256

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  • Non disponible pour le PEB
  • Cote : MFTH 9391
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