Les alkylants oxazaphosphorines (cyclophosphamide et ifosfamide), la modulation de leur métabolisme hépatique et de leur pharmacocinétique

par Étienne Brain

Thèse de doctorat en Sciences de la vie et de la matière

Sous la direction de François Lokiec.

Soutenue en 2005

à Paris 5 .

mots clés

• Alkylants
• Cyclophosphamide
• Ifosfamide
• Pharmacocinétique

Résumé

Le métabolisme hépatique des oxazaphosphorines cyclophosphamide et ifosfamide via les cytochromes P450 oscille entre une voie d'activation (4-hydroxylation) et une voie de toxification (N-déchloroéthylation). A l'aide d'inducteurs/inhibiteurs spécifiques des cytochromes P450 identifiés in vitro, il est possible de moduler in vivo ce métabolisme en terme pharmacocinétique. En clinique, la modalité de perfusion intraveineuse (continue vs courte) n'influence ni la pharmacocinétique ni la pharmacodynamique de l'ifosfamide dont le ratio d'activation est le plus défavorable, que ce soit en analyse non compartimentale ou en modélisation. A partir de 12 sujets traités selon les deux modalités (étude randomisée avec cross-over intra-patient), la coadministration de carbamazépine est la seule covariable d'influence retenue. Le modèle généraliste pharmacocinétique-pharmacodynamique final permet de simuler de nouveaux schémas posologiques à la recherche de meilleurs indices pharmacodynamiques.

Résumé

The metabolism of both oxazaphosphorines cyclophosphamide and ifosfamide proceeds via liver cytochromes P450. It is best described as a balance between a true activation pathway (4-hydroxylation) and a presumed toxification pathway (N-dechloroethylation). The use of specific inducers/inhibitors of cytochromes P450 identified in vitro results in potentially useful pharmacokinetics modulation profiles in vivo. In clinical practice, there is no difference in ifosfamide pharmacokinetics and pharmacodynamics according to the schedule of intravenous infusion (continuous vs short), as found in both a non-compartmental analysis and a model development. In the pharmacokinetic model built from the data of 12 patients treated according to both schedules (randomized trial with intra-patient crossover), only comedication with carbamazépine was a significant covariable. The final generalist pharmacokinetic-pharmacodynamic model allows simulating new schedules looking for better therapeutic ratios.