Régulation et contrôle des fonctions du facteur de transcription musculaire myod par ubiquitylation et phosphorylations

par Sabrina Batonnet-Pichon

Thèse de doctorat en Sciences de la vie et de la matière

Sous la direction de Serge Alexandre Leibovitch.

Soutenue en 2005

à Paris 5 .


  • Résumé

    La régulation du taux d'expression de MyoD, un facteur de transcription spécifique du muscle squelettique strié, apparaît indispensable à l'arrêt de la prolifération et à l'activation de gènes musculaires nécessaires au déclenchement de la différenciation myogénique. Dans les myoblastes normaux, MyoD est exprimé en phase G1 et en fin de phase G2 où son activité transcriptionnelle et son niveau d'expression sont régulés par différentes modifications post-traductionnelles. Dans la première partie de notre projet, nous avons mis en évidence le mécanisme majeur conduisant à la dégradation nucléaire de MyoD. Ainsi, nous montrons que l'ubiquitylation de MyoD se réalise majoritairement sur sa Lysine 133, et semble également impliquée dans son activité myogénique. La seconde partie de notre étude aborde la régulation de MyoD lors de la transition G2/M. Ainsi, nous montrons que MyoD est partiellement dégradé en fin de phase G2 indépendamment de son motif D-box et du complexe ubiquitine ligase APCcdc20/cdh1. Cette dégradation est uniquement dépendante de la phosphorylation de sa sérine 200. Enfin, nous avons également déterminé que la double phosphorylation de MyoD a pour rôle majeur son inactivation transcriptionnelle, via une baisse de son affinité pour l'ADN d'où son exclusion de la chromatine mitotique. MyoD apparaît donc très finement régulé au cours du cycle cellulaire par deux mécanismes hautement spécifiques lors des transitions G1/S et G2/M. Ainsi, notre étude participe à une meilleure compréhension des mécanismes de régulation de MyoD au cours de la phase proliférative des myoblastes, nécessaire pour identifier à l'avenir les différents mécanismes pathologiques de diverses maladies musculaires.


  • Résumé

    Regulation of the MyoD expression level, a skeletal muscle specific transcription factor, is dispensable to cell cycle arrest and activation of muscle gene expression required for myogenic differentiation program. In normal myoblasts, MyoD is expressed in G1 phase and end-G2 phase, where its transcriptional activity and its expression level are regulated by post-traductional modifications. In first part of our project, we have shown the major mechanism leading to the nuclear degradation of MyoD. So, we have demonstrated that the ubiquitylation of MyoD is majoritarly realized on its Lysine 133, and seems to be also implicated in its myogenic activity. The second part of our study deals with MyoD regulation during G2/M transition. Thus, we have shown that MyoD is partially degraded in the end of the G2 phase independently of its D-box motif and of the ubiquitin ligase APCcdc20/cdh1. This degradation is only dependent of Serine 200 phosphorylation. Finally, we have also demonstrated that the double-phosphorylation of MyoD plays a major role in its transcriptional inhibition through a decreased ADN affinity leading to its chromatin exclusion in mitosis. Thus, MyoD appears to be tightly regulated during cell cycle by two highly specific mechanisms during G1/S and G2/M transitions. Therefore, our study participates to the understanding of MyoD regulation during the proliferation of Myoblasts, required for identifying in the future several pathological mechanisms involved in muscular diseases.

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Informations

  • Détails : 1 vol. (164 f.)
  • Notes : Publication autorisée par le jury
  • Annexes : Bibliogr. f. 130-163

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