Contribution à l'analyse des fonctions de la protéine PEA-15 : caractérisation d'un inhibiteur par criblage moléculaire et rôle dans la motilité astrocytaire

by François Renault-Mihara

Thèse de doctorat en Pharmacie

Sous la direction de Hervé Chneiweiss.

Soutenue en 2005

in Paris 5 .


  • Résumé

    PEA-15 (Phosphoprotein Enriched in Astrocytes-15 kDa) était connue pour inhiber l'apoptose et la prolifération. A l'aide de souris PEA-15 -/- et sauvages, nous démontrons que PEA-15 inhibe également la migration astrocytaire par un mécanisme qui dépend de la protéine kinase C delta et plus particulièrement du fragment catalytique de celle-ci. La faible expression de PEA-15 dans des cellules tumorales ayant migré à distance de glioblastomes maintenus en culture organotypiques suggère que cet effet inhibiteur de PEA-15 sur la migration peut également intervenir dans un cadre pathologique. Par ailleurs, la mise en oeuvre d'une nouvelle stratégie de criblage basée sur le transfert de fluorescence intracellulaire entre la protéine étiquetée par la GFP et des composés de synthèse couplés à un fluorophore a permis de découvrir un composé de synthèse, 6D6-1, qui interagit avec PEA-15 et inhibe l'interaction entre PEA-15 et la kinase ERK qui sous-tend l'effet anti-prolifératif de PEA-15

  • Titre traduit

    Control of astrocyte migration by the phosphoprotein PEA-15 and synthesis of PEA-15's modulators using an intracellular fret-based screening


  • Résumé

    PEA-15 (Phosphoprotein Enriched in Astrocytes-15 kDa) inhibits apoptosis and proliferation. Using PEA-15 -/- and wild-type mice, we demonstrate that PEA-15 also inhibits astrocyte migration by a protein kinase C delta-dependent mechanism, involving the catalytic fragment of the kinase. Moreover, tumor cells migrating away from glioblastoma explants maintained in organotypical cultures express low levels of PEA-15, regardless of the expression levels in originating tumors. By another way, using a novel screening strategy based on intracellular FRET between GFP-tagged PEA-15 and fluorescent synthetic compounds, we discovered 6D6-1 that interacts with PEA-15 and inhibits its binding to ERK, leading to nuclear accumulation of ERK.

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Informations

  • Détails : 1 vol. ( 238 f.)
  • Notes : Publication autorisée par le jury
  • Annexes : Bibliogr. f. 212-238

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