Tolérance rénale du ténofovir : étude de l'influence du polymorphisme génétique des transporteurs tubulaires MRP2 et MRP4

par Hassane Izzedine

Thèse de doctorat en Pharmacie

Sous la direction de Gilbert Deray.

Soutenue en 2005

à Paris 5 .


  • Résumé

    Le Ténofovir Disoproxil Fumarate (TDF) est un récent médicament dans l'arsenal thérapeutique de l'infection par le VIH. Il présente comme intérêt, outre son efficacité, une très bonne tolérance clinique et la possibilité d'être administré à la dose de 1 cp/jour. Son élimination est quasi-exclusivement urinaire sous forme inchangée avec une clairance rénale supérieure à celle de la créatinine traduisant ainsi une sécrétion tubulaire active. Les mécanismes de sécrétion tubulaire active impliquent l'intervention d'un ou de plusieurs transporteurs. En effet, le TDF pénètre dans la cellule tubulaire rénale par OAT1 et est excrété dans la lumière tubulaire par MRP2 et MRP4. Nous avons analysé la tolérance rénale du TDF à partir de trois études réalisées chez l'homme en double aveugle contre placebo. Dans ces études, l'incidence de l'insuffisance rénale et celle des anomalies associées à une tubulopathie proximale (hypokaliémie, hypophosphorémie, glycosurie normoglycémique, acidose métabolique, hypouricémie) étaient les mêmes dans le groupe ténofovir et le groupe placebo. Cependant, plusieurs cas de néphrotoxicité secondaire à l'administration du ténofovir ont été rapportés dans la littérature à ce jour. Dans notre analyse rétrospective portant sur 19 patients, la toxicité rénale se manifeste par une tubulopathie proximale associée à une élévation de la créatininémie et une protéinurie modérée. Les signes principaux de la tubulopathie proximale sont une hypophosphorémie, une glycosurie normoglycémique et une hypokaliémie. Dans quelques cas, la tubulopathie proximale était associée à un diabète insipide néphrogénique. Le délai d'apparition des anomalies rénales était de 6 mois en moyenne après l'instauration du traitement par TDF à la posologie de 300 mg par jour. Après l'arrêt du ténofovir, les anomalies rénales régressent en 4 semaines en moyenne dans la quasi-totalité des cas. Nous avons par ailleurs exploré l'hypothèse d'un défaut d'excrétion luminal du TDF relatif à une anomalie des transporteurs MRP2 et/ou MRP4. Cette étude (TenoTub pour TDF Tubulopathy) a inclus 30 sujets dont 13 patients ayant présenté une tubulopathie proximale sous TDF et 17 patients contrôles (HIV traités par TDF et sans anomalies rénales). Pour rechercher une origine génètique à cette toxicité, un séquençage des exons codant pour MRP2 et MRP4 a été réalisé à partir de l'ADN des 30 patients. Aucune mutation avec perte de fonction des gènes MRP2 et MRP4 n'a été identifiée, excluant une origine monogénique de cette toxicité rénale. Cinq SNPs (single Nucleotide Polymorphism) habituels (-24CT, G1249A, T3563A, C3972T et G4544A) et 6 haplotype majeurs (fréquence < 1%) ont été identifié dans le gène MRP2. Une association allélique significative a été observée entre le SNP G1249A et la toxicité rénale du TDF (42. 3% vs 17. 6%, respectivement pour les patients et les contrôles ; OR [95%IC] 6 :11 [1. 19-31. 15], p<0. 02). L'analyse haplotypique comparative au groupe contrôle révèle que l'haplotype CATCG est prédicteur de la toxicité rénale du TDF (40. 9% vs 13. 7%, respcetivement pour les patients et les contrôles, p<0. 01), alors que l'haplotype CGACA semble protecteur de cette même toxicité, puisque non retrouvé chez aucun patient mais chez 20. 2% des contrôles (p<0. 02). Nous n'avons retrouvé aucune association entre le plolymorphisme de MRP4 et la toxicité rénale du TDF dans notre étude. Nous suggérons que le SNP G1249A du gène MRP2 et son CATCGA sont un facteur de susceptibilité de la survenue de la toxicité rénale du TDF.

  • Titre traduit

    Tenofovir renal tolerance : influence of the renal tubular transporters MRP2 and MRP4 genetic polymorphisms


  • Pas de résumé disponible.


  • Résumé

    Tenofovir DF, a nucleotide (nucleoside monophosphate) analogue, (Viread1; Gilead Sciences, Inc. ) has potent activity against retroviruses. It is approved for the treatment of HIV-1 infection in adults as combination therapy with other antiretrovirals. The ability to administer tenofovir DF as a single tablet once daily is an attractive option for patients. Tenofovir was excreted unchanged in the urine of all animal species, and renal excretion was the primary route of elimination. Tenofovir clearance exceeds the glomerular filtration rate, suggesting urinary excretion through a combination of active tubular secretion and filtration. Tubular secretion mechanisms depend on MRP2 and MRP4 renal tubular transporters. From three human double-blind placebo-controlled studies, we analyzed the renal safety of TDF, and we showed that TDF had a renal safety profile similar to the control arm in both treatment-experienced and naive patients. However, several cases of tenofovir associated proximal renal tubular dysfunction have been reported. In our retrospective analysis on 19 patients, renal toxicity manifested as proximal tubular dysfunction associated with renal failure and mild proteinuria. Hypophosphatemia, normoglycemic glycosuria, and hypokalemia were the most frequent tubular abnormalities. In some cases, proximal tubular dysfunction was associated with nephrogenic diabetes insipidus. Proximal renal tubular dysfunction was diagnosed an average of 6 months after initiation of TDF therapy. All abnormalities normalized within an average of 1 month after drug discontinuation in all patients. We have hypothesized that TDF renal toxicity is induced by cell-to-urine efflux related to MRP gene mutations. To account for a monogenic origin of TDF-induced proximal tubulopathy, a mutation screening of all the exons coding for the Multidrug Resistant Protein 2 (ABCC2) and 4 (ABCC4) was performed from genomic DNA of 13 HIV1-infected patients presenting with TDF-induced rPTD. Concomitantly, seventeen unrelated HIV1-infected patients treated with tenofovir (300 to 600 mg daily) without tubular dysfunction served as controls in a case-control approach to assess the influence of single nucleotide polymorphisms (SNPs) identified in ABCC2 and ABCC4 genes. The effect of 3 ABCB1 SNPs (C1236T, G2677(T,A) and C3435T) was also investigated. No mutations were identifed in ABCC2 or ABCC4 genes, excluding a monogenic disorder due to exonic mutation in our sample population. Five common SNPs (-24CT, G1249A, T3563A, C3972T and G4544A) were identified in ABCC2 and six major haplotypes were inferred (minor frequency> 1%, PHASE v2. 1 software). With SNP G1249A, a significant allelic association with renal TDF toxicity was observed (42,3% in cases versus 17,6% in controls for the mutant A allele, OR [95%CI] 6. 11 [1. 19-31. 15], p<0,02). Case-controls association studies based on haplotypes frequency comparison showed that ABCC2 haplotypes were significantly associated with onset of TDF-induced rPTD : CATCG appears to be a predisposing haplotype as it was found in 40,9% of cases and 13. 7% of controls (p<0. 01), whereas CGACA appears to be a protective haplotype as it was never observed in cases and represented 20. 2% of control patients (p<0,01). In logistic multivariate analysis, the CATCG haplotype was found to be the only significant predictor of TDF-induced rPTD (p<0. 02). No association was observed between ABCC4 and ABCB1 polymorphism and TDF induced rPTD in our study. Our results showed that ABCC2 haplotypes are associated with renal tubular toxicity of TDF in HIV1 patients. This finding suggests that MRP2 transporter polymorphism may contribute to interindividual differences in renal tolerance of TDF.

Consulter en bibliothèque

La version de soutenance existe sous forme papier

Informations

  • Détails : 1 vol. ( 121 f.)
  • Notes : Publication autorisée par le jury
  • Annexes : Bibliogr. f. 78-87

Où se trouve cette thèse ?

  • Bibliothèque : Bibliothèque interuniversitaire de santé (Paris). Pôle pharmacie, biologie et cosmétologie.
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : TPHB 9404
  • Bibliothèque : Bibliothèque interuniversitaire de santé (Paris). Pôle pharmacie, biologie et cosmétologie.
  • Non disponible pour le PEB
  • Cote : MFTH 6740
Voir dans le Sudoc, catalogue collectif des bibliothèques de l'enseignement supérieur et de la recherche.