Apport de la modélisation pharmacocinétique/pharmacodynamique et de la pharmacogénétique pour l'adaptation posologique des médicaments à la fonction rénale : application à l'énoxaparine et au méthotrexate

par Jean-Sébastien Hulot

Thèse de doctorat en Pharmacie. Pharmacologie

Sous la direction de Philippe Lechat.

Soutenue en 2005

à Paris 5 .


  • Résumé

    Notre objectif était d'étudier l'apport de nouvelles approches pharmacologiques (modélisation pharmacocinétique et pharmacogénétique) pour l'amélioration de l'utilisation du médicament en cas d'altérations des processus d'élimination rénale. Dans une première partie, nous avons pu déterminer, à l'aide d'une modélisation pharmacocinétique par approche population, l'influence du niveau de fonction rénale sur la pharmacocinétique de l'enoxaparine. Ces informations nous ont permis de développer une stratégie d'adaptation posologique prenant en compte le niveau de fonction rénale. Dans une seconde partie, nous avons pu établir qu'en dehors d'anomalies de filtration glomérulaire, la présence d'une mutation dans le gène ABCC2 codant pour une protéine MRP2 (impliquée dans la sécrétion tubulaire active de médicaments) non fonctionnelle in vitro, était associée in vivo à un ralentissement de l'élimination de l'un de ses substrats (méthotrexate) et une augmentation du risque toxique.

  • Titre traduit

    Population Pharmacokinetics/Pharmacodynamics and Pharmacogenetics approaches for dosage adaptation of drugs to the renal function : Examples of enoxaparine and methotrexate


  • Résumé

    Our aim was to evaluate the interest of two pharmacological approaches (Population Pharmacokinetics/Pharmacodynamics and Pharmacogenetics) to improve the use of drugs in patients presenting with impaired renal functions. In a first part, we determined the influence of renal function on the pharmacokinetics of an anticoagulant (enoxaparin) owing to a population PK modelling approach. This model allowed us to develop a dosing strategy for this drug in renally impaired patients. In an other part, we found that, independently of alteration in the glomerular filtration process, an ABCC2 mutation altering MRP2-mediated methotrexate transport in vitro results in vivo in impaired tubular renal excretion of methotrexate and subsequent renal toxicity. This is the first evidence that genetic factors may contribute to renal drug elimination.

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Informations

  • Détails : 1 vol. ( 253 f.)
  • Notes : Publication autorisée par le jury
  • Annexes : Bibliogr. f. 239-252

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  • Bibliothèque : Bibliothèque interuniversitaire de santé (Paris). Pôle pharmacie, biologie et cosmétologie.
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : TPHB 9400
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  • Non disponible pour le PEB
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