Analyse des systèmes tenase et prothrombinase par bioinformatique structurale : prédiction de complexes macromoléculaires et proposition d'agents anti-coagulants

• Auteur / Autrice : Ludovic Autin
• Direction : Bruno Villoutreix
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Pharmacie. Modélisation moléculaire
• Date : Soutenance en 2005
• Etablissement(s) : Paris 5
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale du Médicament (....-2009Paris)
• Partenaire(s) de recherche : autre partenaire : Université Paris Descartes. Faculté de pharmacie de Paris (....-2019)

Mots clés

Mots clés contrôlés

Bioinformatique

Recherche

Anticoagulants

Hémostase

Facteurs de coagulation du sang

Complexe prothrombinase

Complexe ténase

Mots clés libres

Modélisation moléculaire

Résumé

Analyse des systèmes tenase et prothrombinase par bioinformatique structurale : prédiction de complexes macromoléculaires et proposition d'agents anticoagulants. Les deux complexes protéiques Tenase (F8a, F9a, F10) et Prothrombinase (F5a, F10a, PTH), sont les éléments pivots de la coagulation du sang. Ces complexes reposent sur des interactions protéineprotéine dont la nature moléculaire reste peu connue. La bioinformatique va nous permettre de mieux comprendre ces interactions. Une des méthodes prometteuses en découlant est le " docking " : étant données les coordonnées atomiques de deux molécules, il faut prédire le mode de liaison "correcte". Cette approche par docking nous a permis de générer des milliers de complexes. Par le biais de filtres successifs, utilisant des données expérimentales, nous avons sélectionné 10 complexes du tenase différents et un modèle du prothrombinase tous en accord avec les données expérientales. Ces modèles ouvrent la porte à des expérimentations clarifiant certains points ambigus, et à des études de criblage virtuel afin d'identifier de nouvaux agents potentiellement actives à l'interface protéineprotéin.

Analysis of the tenase and prothrombinase systems by structural bioinformatic : macromolecular complexes prediction and proposition of new anticoagulant drug. The Tenase (F8a, F9a, F10) and Prothrombinase (F5a, F10a, PTH) complexes are essential in the blood coagulation. These complexes assembly are based on proteinprotein interactions which are not yet understood at the molecular levels. Thus, the bioinformatics lead us to a better comprehension of these interactions. And so, the most promising method is the " docking ", which permits to find the nearest interface between two molecules structures. This theoretical approach generates hundred of structural interfaces. Based on agreements with known experimental data, ten representative models of the tenase complex and one prothrombinase complex were selected. These structural models open the door of future experimentation helping clarify several ambiguous points and of future virtualscreening study in order to identify new lead able to bind pocket at proteinprotein interface.