Pharmacogénétique du cytochrome P450 humain CYP3A5

Pharmacogenetics of cytochrome P450 CYP3A5

• Auteur / Autrice : Florent Busi
• Direction : Thierry Cresteil
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Pharmacie. Toxicologie moléculaire
• Date : Soutenance en 2005
• Etablissement(s) : Paris 5
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale du Médicament (Paris ; 2000-2010)
• Partenaire(s) de recherche : Autre partenaire : Université Paris Descartes. Faculté de pharmacie de Paris (....-2019)

Mots clés

Mots clés contrôlés

Cytochrome P450

Résumé

Les CYP3A sont les P450 les plus abondants dans le foie où ils métabolisent plus de 50 % des médicaments. Le CYP3A5 n'est exprimé que dans 25 % de la population caucasienne. Une mutation (CYP3A5*3) entraînant un épissage alternatif a été associée à un faible niveau de CYP3A5. Un niveau d'ARNm CYP3A5 plus élevé chez les individus *1/*3 par rapport aux homozygotes *3/*3 nous a amené à rechercher les causes de cette variation. L'ARN *3 est plus instable et sa dégradation est réalisée par la NMD (nonsense mediated mRNA decay). Le génotype CYP3A5 a des conséquences en clinique. Nous avons mis au point une technique de génotypage informationnel basé sur la PCR quantitative permettant de déterminer en une seule réaction le génotype et le phénotype CYP3A5. Cette technique permettrait d'ajuster les doses de molécules de faible index thérapeutique lorsque leur pharmacocinétique dépend du CYP3A5. Cette technique peut être généralisée à l'étude des gènes épissés alternativement.

CYP3A are the most abundant P450 in the human liver where they metabolize more than 50% of drugs. CYP3A5 is found in only 25% of the Caucasian population. A SNP (CYP3A5*3) yielding to alternative splicing was associated with low CYP3A5 protein content. A higher CYP3A5 mRNA level found in *1/*3 as compared to *3/*3 individuals led us to investigate the mechanism underlying this difference. CYP3A5*3 mRNA was unstable and its degradation was mediated by nonsense mediated mRNA decay (NMD). CYP3A5 genotype has consequences in clinics. We describe a new informative genotyping assay based on quantitative real-time PCR, allowing the determination of CYP3A5 genotype and phenotype in one single step. This assay could be used to improve the dosage of drugs metabolized by CYP3A5 having a narrow therapeutic window. This assay can be generalized to the study of alternatively spliced genes