Nouvelles approches dans la synthèse totale d'éleuthésides

par Hélène Bruyère

Thèse de doctorat en Pharmacie. Chimie organique

Sous la direction de Jacques Royer.

Soutenue en 2005

à Paris5 .


  • Résumé

    L’éleuthérobine et les sarcodictyines A et B, de la famille des éleuthésides, sont des composés diterpéniques marins d’un grand intérêt thérapeutique : ils possèdent la même activité biologique que le Taxol® et le Taxotère®. Ils agissent sur la tubuline en favorisant sa polymérisation. L’approche rétrosynthétique imaginée est divisée en deux étapes clés : la substitution diastéréosélective de la 5-méthyl-4-(pyrrolidin-1-yl)-furan-2(5H)-one et une cycloaddition de Diels-Alder intramoléculaire (IMDA). La difficulté principale de cette synthèse est le respect de la stéréochimie. L’addition diastéréosélective sur des composés carbonylés modèles a été étudiée. La séquence acylation/réduction fournit avec une diastéréosélectivité complète des 5-(1-hydroxyalkyl)-5-méthylfuran-2(5H)-ones de configuration relative syn voulue. La fonction diène nécessaire à l'IMDA est introduite sous forme protégée d’un 3﷓sulfolène. Le chlorure d’acyle requis a été préparé au laboratoire et la méthodologie élaborée utilisée. La réduction de la cétone obtenue a été étudiée afin d’obtenir le composé hydroxylé de configuration relative syn avec la meilleure diastéréosélectivité possible. L’introduction d’un groupement diénophile adapté sur la fonction hydroxyle permet d’obtenir de façon complètement diastéréosélective un cycloadduit de Diels-Alder modèle. Une nouvelle synthèse est imaginée à partir cet intermédiaire réactionnel.


  • Résumé

    Eleutherobin and sarcodictyins A and B, from eleuthesides family, are marine diterpenic compounds and very interesting since they are cytotoxic and have an activity similar to that of Taxol® and Taxotere®. They promote the polymerization of tubuline. Our retrosynthetic approach involves two key steps: the diastereoselective substitution of the 5-methyl-4-(pyrrolidin-1-yl)-furan-2(5H)-one and an intramolecular Diels-Alder cycloaddition. The difficulty of this synthesis is mainly the respect of the stereochemistry. We first studied the substitution on carbonyl compounds in order to develop the diastereoselective and enantioselective synthesis of 5-(1’-hydroxyalkyl)-5-methylfuran-2(5H)-ones. Acylation followed by reduction gave only the syn product, which is the desired product, with very good yields. Then we studied the introduction of the diene moiety, protected as a sulfolene. We prepared the convenient acyl chloride and performed the acylation/reduction sequence with good yields and diastereoselectivity. Deprotection of the diene and introduction of the dienophile on the hydroxyl group allowed us to do the intramolecular Diels-Alder cycloaddition.

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Informations

  • Détails : 1 vol. (273 p.)
  • Notes : Publication autorisée par le jury
  • Annexes : Bibliogr. p. 191-197

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  • Bibliothèque : Bibliothèque interuniversitaire de santé (Paris). Pôle pharmacie, biologie et cosmétologie.
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : TPHB 9165
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