Conception, synthèse et évaluation biologique de nouveaux analogues de la combrétastatine A4, agents antivasculaires potentiels

par Julia Kaffy

Thèse de doctorat en Pharmacie. Pharmacochimie

Sous la direction de Claude Monneret.

Soutenue en 2005

à Paris 5 , dans le cadre de École doctorale du Médicament (....-2009Paris) , en partenariat avec Université Paris Descartes. Faculté de pharmacie de Paris (autre partenaire) .


  • Résumé

    Combretastatin A4, a drug isolated from Combretum caffrum, is a microtubule depolymerizing agent, and a vascular targeting agent; it causes a prolonged and extensive shut-down of blood flow in established tumour blood vessels, leading to massive hemorrhagic necrosis by lack of oxygen and nutriments. Our aim was to identify new combretastatin A4 analogues with high potential antitubulin activity. Three types of pharmacomodulation based on the nature of the bridge (cis-ethylenic) connecting both aromatic rings were undertaken, in view of maintaining the required conformation essential for bioactivity: - heterocyclic analogues in which the double bond is replaced by different heterocycles ( [1,3]-dipolar cycloaddition reactions), - vinylogous derivatives (diarylbutadiene by Suzuki-Miyaura reactions) and their cyclopropyl locked analogues. One of these compounds is three times more potent than combretastatin A4.

  • Titre traduit

    Conception, synthesis and biological evaluation of new combretastatin A4 analogues, potential vascular targeting agents


  • Résumé

    La combrétastatine A4, dérivé isolé de Combretum caffrum, inhibiteur de la polymérisation de la tubuline, présente un effet sur la vascularisation des tumeurs expérimentales : diminution importante et quasi-immédiate du flux sanguin au niveau de la tumeur qui, en hypoxie, se nécrose. Notre objectif était d'identifier de nouveaux analogues de la CA4 qui seraient de puissants inhibiteurs de polymérisation de la tubuline. Trois types de pharmacomodulation ont été entrepris portant sur la nature du pont (éthylénique cis) reliant les deux noyaux aromatiques, afin de figer la molécule dans la conformation requise pour une activité optimale: - analogues hétérocycliques : la double liaison est remplacée par des hétérocycles de type isoxazole (réactions de cycloadditions [1,3]-dipolaires), - vinylogues de la CA4 (diarylbutadiènes par réaction de Suzuki-Miyaura) et leurs analogue rigidifiés par un motif cyclopropane. Un composé de ces séries est trois fois plus actif que la combrétastatine A4.

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Informations

  • Détails : 261 p.
  • Notes : Bibliogr. f. 245-261

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  • Bibliothèque : Bibliothèque interuniversitaire de santé (Paris). Pôle pharmacie, biologie et cosmétologie.
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : TPHB 9072
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