Analyse moléculaire de patients présentant un déficit immunitaire combiné avec microcéphalie associé à un défaut général de la réparation de l'ADN

par Dietke Buck

Thèse de doctorat en Sciences. Immunologie

Sous la direction de Jean-Pierre de Villartay.

Soutenue en 2005

à Paris 5 , en partenariat avec Université René Descartes. Faculté de médecine Necker enfants malades (Paris) (autre partenaire) .


  • Résumé

    Analyse moléculaire de patients présentant un déficit immunitaire combiné avec microcéphalie associé à un défaut général de la réparation de l'ADN. Les cassures double-brin d'ADN (dsb) formées au cours de la recombinaison V(D)J sont modifiées et ligaturées par des facteurs généraux de la réparation de l'ADN du „non homologous end joining“ (NHEJ), avec six protéines connues impliquées:Ku70/Ku86/DNAPKcs, Artemis et Xrcc4/Lig4. Dans un premier temps, nous avons montré que des mutations hypomorphes de Lig4 peuvent entraîner un déficit immunitaire sévère avec radiosensibilité (RS-SCID) chez l'homme, caractérisé par un défaut de la recombinaison V(D)J in vitro, qui est complémenté par la forme sauvage de Lig4. Deuxièmement, nous avons identifié un nouveau facteur V(D)J/NHEJ grâce à l'analyse fonctionnelle et génétique d'un groupe de patients présentant un phénotype similaire à celui des patients déficients e Lig4. Nous avons nommé ce facteur Cernunnos, dont le gène codant est muté chez tous les patients analysés. Le défaut du NHEJ observé dans les cellules de ces patients est complémenté par la forme sauvage de Cernunnos.


  • Résumé

    Molecular analysis of patients presenting combined immunodeficiency and microcephaly associated with a general DNA repair defect DNA double strand breaks (DNA dsb) formed during V(D)J recombination are modified and ligated by general DNA repair factors of the non homologous end joining pathway (NHEJ), which comprises six known proteins : Ku70/Ku86/DNAPKcs, Artemis and Xrcc4/Lig4. First, we have shown that hypomorphic mutations of Lig4 are able to cause severe combined immunodeficiency associated to radiosensitivity (RS-SCID) in humans, characterized by a V(D)J recombination defect in vitro, which is complemented by the wild-type form of Lig4. Second, we have identified a new V(D)J/NHEJ factor by functional and genetic analysis of a group of patients presenting a phenotype similar to Lig4 deficient patients. The gene encoding this new factor, which we have called Cernunnos, is mutated in all analysed patients. The NHEJ deficiency observed in the patients' cells is complemented by the wild-type form of Cernunnos.

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Informations

  • Détails : 1 Vol (294 p.).cill.
  • Notes : Publication autorisée par le jury
  • Annexes : Bibliogr. p. 279-294

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  • Cote : MFTH 7231
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