Amaurose congénitale de Leber, de l'unique au multiple : bilan de l'hétérogénéité génétique, corrélations phénotype-génotype, actualisation de la définition clinique et poursuite du démembrement génétique

par Sylvain Hanein

Thèse de doctorat en Sciences. Génétique

Sous la direction de Josseline Kaplan.


  • Résumé

    L'amaurose congénitale de Leber (ACL) est une cécité néonatale héréditaire hétérogéne au plan génétique et physiopathologique. L'analyse moléculaire des 6 gènes connus en 2002 et des 2 gènes identifiés par ce travail de thèse a permis de mettre en cause l'un d'entre eux dans 52% des 300 familles analysées. Le gène GUCY2D est de loin le plus fréquemment en cause (>20%) ; CRX est quant à lui à l'origine d'une forme dominante rarissime de la maladie. Nous avons en outre identifié une variabilité phénotypique insoupçonnée de la maladie nous conduisant à redéfinir certains cas comme l'extrémité d'un spectre de sévérté pigmentaires. Deux groupes et 5 sous-groupes phénotypiques ont été individualisés, chacun pouvant être relié à deux voire un seul gène. Ces travaux ont transformé le conseil génétique et aident au lourd travail de génotypage. Le décryptage génétique de l'ACL, s'est poursuivi par la double méthodologie de cartographie primaire/gènes candidats, un 12ème locus d'ACL a été rapporté.


  • Résumé

    Leber congenital amaurosis (LCA) is an inherited retinal distrophy characterized by a significant genetic and physiopathologic haterogeneity. The molecular analysis of the 6 genes known as of 2002 and the 2 genes identified in this work led to the discovery of the disease causing mutation in 52% of the 300 families analyzed. GUCY2D is by far the most frequently involved in our series (>20%) ; CRX is responsible for an extremely rare dominant form of the disease. Moreover, we identified an unsuspected phenotypical variability in the disease. In some cases, LCA can be considered to be the extreme end of severity in the clinical spectrum of retinitis pigmentosa. Two phenotypical groups and 5 sub-groups were individualized, each one associated with one of two genes. This work presented here has had an impact on genetic counselling and renders genotyping more accessible. The genetic deciphering of LCA is still going on using primary mapping and/or candidate gene studies. Meanwhile, we have mapped a 12th LCA locus.

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Informations

  • Détails : 1 Vol (197 p.)
  • Notes : Publication autorisée par le jury
  • Annexes : Annexes

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  • Bibliothèque : Université Paris Descartes-Bibliothèque médicale Necker-Enfants malades (Bibliothèque fermée pour travaux) (Paris). Service commun de la documentation.
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : 2005N25S/0710369695
  • Bibliothèque : Bibliothèque interuniversitaire de santé (Paris). Pôle pharmacie, biologie et cosmétologie.
  • Non disponible pour le PEB
  • Cote : MFTH 7398
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