Physiopathogénie et thérapie génique de l'adrénoleucodystrophie liée à l'X (ALD)

par Muriel Asheuer

Thèse de doctorat en Sciences de la vie et de la santé. Biologie cellulaire et moléculaire

Sous la direction de Nathalie Cartier.


  • Résumé

    L'ALD est une maladie génétique caractérisée par une démyélinisation du SNC et une insuffisance surrénale. Elle présente une importante variabilité phénotypique. Aucune corrélation génotype/phénotype n'a pu être établie suggérant l'intervention de gènes modificateurs. La première partie de cette thèse a permis l'identification des gènes ABCD4 et BG1 jouant un rôle dans la sévérité de la maladie. La deuxième partie de ce travail a permis de montrer que l'expression restreinte du gène ABCD1 dans les oligodendrocytes permettait une correction des concentrations d'AGTLC dans le cerveau et la moelle de la souris ALD. Le manque de donneurs et les complications liées à la greffe de moelle osseuse allogénique ont conduit à développer une stratégie thérapeutique alternative, la greffe autologue de CSH génétiquement modifiées. Ce travail a permis de montrer la capacité des CD34+ transduites par un vecteur lentiviral avec l'ADNc ABCD1 à exprimer une protéine ALD fonctionnelle dans le SNC.

  • Titre traduit

    Physiopathogeny and gene therapy of X-linked adrenoleukodystrophy


  • Résumé

    X-ALD is a neurodegenerative disorder caracterized by CNS demyelinization and adrenal deficiency. X-ALD presents a marked phenotypic variability. No genotype-phenotype coorelation has been established which suggets the intervention of modifier genes. The first part of this thesis allowed to identify ABCD4 and BG1 genes playing a role in the severity of the disease. The second part of this work allowed to show that restricted expression of ABCD1 gene in oligodendrocytes corrects VLCFA levels in the brain and spinal cord of the ALD mouse. The lack of donors and complications linked to allogeneic bone marrow transplantation prompted to develop an alternative therapeutic strategy, the autologous transplantation of genetically modified hematopoïetic stem cells. This work allowed to demonstrate the capacity of human CD34+ cells transduced with a lentiviral vector expressing the ABCD1 gene to migrate in the SNC, differantiate into microglia and express a functional recombinant ALD protein.

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Informations

  • Détails : 1 vol. (156 p.)
  • Notes : Publication autorisée par le jury
  • Annexes : Bibliographie : 373 références

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  • Bibliothèque : Université Paris Descartes-Bibliothèque médicale Cochin-Port Royal (Paris). Service commun de la documentation. Service commun de la documentation.
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : D 2005/36
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