Fonction biologique de la réponse aux lésions de l'ADN : étude génétique et moléculaire du gène responsable du Nijmegen Breakage Syndrome : NBS1

par Pierre-Olivier Frappart

Thèse de doctorat en Biologie moléculaire

Sous la direction de Zhao-Qi Wang.

Soutenue en 2005

à Montpellier, ENSA .


  • Résumé

    Le Nijmegen Breakage Syndrome (NBS) constitue un syndrome héréditaire lié à des mutations du gène NBS1. Afin d'étudier les fonctions de ce gène et son rôle dans la pathologie tumorale et le développement du système nerveux central, nous avons généré des modèles murins " knock-out " conventionnels ou conditionnels dans lesquels le gène est invalidé. L'analyse des embryons NBS1 nullizygotes a révélé une létalité précoce entre E3. 5 et E7. 5 associée à des défauts de prolifération cellulaire et à une augmentation de l'apoptose. Les souris he��térozygotes développent un large spectre de tumeurs épithéliales (foie, poumons), ainsi que des lymphomes. Elles présentent également une susceptibilité accrue aux radiations ionisantes. L'invalidation du gène NBS1 de manière spécifique dans les cellules progénitrices neurales conduit à des anomalies du système nerveux central et en particulier du cervelet se traduisant par une microcéphalie et une ataxie précoce. Ces anomalies sont liées à un défaut de prolifération cellulaire des cellules neuroprogénitrices et à une mort cellulaire des neurones en différenciation post-mitotiques associé à une activation de la voie de réponse aux lésions de l'ADN Atm/p53. En conclusion, ces modèles et les cellules dérivées, obtenus durant ma thèse, constituent des outils puissants pour l'étude des fonctions du gène NBS1 et des conséquences de son inactivation.

  • Titre traduit

    Biological function of the DNA damage response : genetic and molecular study on the gene responsible for th Nijmegen breakage syndrome : NBS1


  • Résumé

    The Nijmegen Breakage Syndrome (NBS) is an autosomal recessive disorder caused by mutations of the NBS 1 gene. Ln order to study the biological functions of the gene and its role in the tumorigenesis and in the central nervous system development, we generated NBS] mutant mouse models using conventional and conditional knock-out approaches. Homozygous disruption of the NBS] gene results in early embryonic letality associated with severe proliferation defects and increase apoptosis. Heterozygous NBS] mutant mice develop a large spectrum of epithelial tumours (liver, lung) in addition to lymphomas and exhibit a high susceptibility to ionising radiation. The inactivation of NBS] in neural stemlprogenitor cells leads to severe developmental defects of the central nervous system and particularly the cerebellum, including microcephaly, early postnatal ataxia. These anomalies are associated with impaired cellular proliferation of neuroprogenitor cells and increased cell death of post-mitotic differentiating neurones due to activation of the Atm/p53 DNA damage response pathway. Ln conclusion, these mouse models, as weIl as cells derived from mutant mice, which have been developed during my thesis represent powerful tools to study the function of the NBS 1 gene and the consequences of its inactivation.

Consulter en bibliothèque

La version de soutenance existe sous forme papier

Informations

  • Détails : 1 vol. ( 195 p.)
  • Notes : Publication autorisée par le jury
  • Annexes : Bibliogr. 293 réf.

Où se trouve cette thèse ?

  • Bibliothèque : Montpellier SupAgro.
  • Disponible pour le PEB
Voir dans le Sudoc, catalogue collectif des bibliothèques de l'enseignement supérieur et de la recherche.