Synthèse et évaluation de l'activité antivirale de C-nucléosides et de nucléotides de type PNA G-clamps

par Corinne Peyron

Thèse de doctorat en Chimie organique

Sous la direction de Rachid Benhida.


  • Résumé

    Beaucoup de virus pathogènes pour l'homme, en particulier le virus de l'hépatite C - VHC, le virus de l'immunodéficience humaine – VIH, ou encore les virus de la famille des Flaviviridae (virus de la dengue - DENV, de la fièvre jaune - YFV, du Nil Occidental – WNV,. . . ), causent de vastes épidémies et sont responsables de millions de morts par an dans le monde. Depuis plus de 40 ans, les analogues de nucléosides sont au centre de la recherche antivirale. Cependant, l'apparition de phénomènes de résistance et de toxicité engendrés par ces molécules reste un problème majeur dans les thérapies antivirales actuelles, d'où l'urgence de développer de nouvelles molécules antivirales et de rechercher constamment de nouvelles cibles biologiques. Dans ce contexte, deux approches ont été développées : la première approche est basée sur la conception et la synthèse d'une nouvelle famille de C-nucléosides. Dans ce cadre, nous avons mis au point une méthode de synthèse originale permettant d'accéder à une série de nouveaux analogues de nucléosides. L'activité antivirale des différentes molécules synthétisées a été évaluée sur différents virus. La seconde approche est basée sur le ciblage de fragments d'ARN génomique du VHC. Ces séquences d'ARN sont hautement conservées dans la plupart des souches virales et sont fortement impliquées dans les processus de réplication. Dans ce cadre, nous avons conçu de nouveaux monomères de type G-Clamps en vue de leur incorporation dans des oligomères PNA antisens ciblant la boucle IIId de l'IRES (site d'entrée interne du ribosome) de l'ARN du VHC.

  • Titre traduit

    Synthesis and evaluation of antiviral activity of C-nucleosides and nucleotides like PNA G-clamps


  • Résumé

    Naturally occuring and synthetic analogues of nucleosides have been the cornerstone of antiviral therapy over the last decades. They became a tool of choice for treatment of viral infections (HIV, HCV, HBV. . . ) responsible for million of deaths every year around the world. Moreover, the emergence of resistance and clinical toxicities due to the currently approved drugs has generated new interest for the search of new biological targets and so far new and effective antiviral agents. To achieve this goal, our research project was focused on the development of two approaches based on: the design, the synthesis and the antiviral evaluation (BVDV, DENV, YFV, WNV, HIV. . . ) of a new class of C-nucleosides, the synthesis of new PNA analogues incorporating “G-clamp” modified nucleobases. These analogues were designed to target the IIId stem-loop of 5'-IRES (Internal Ribosomal Entry site), a highly conserved HCV RNA sequence that is involved in viral replication.

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Informations

  • Détails : 1 vol. (367 p.)
  • Notes : Publication autorisée par le jury
  • Annexes : Bibliogr. à chaque fin de partie. Résumés en français et en anglais

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  • Bibliothèque : Université Nice Sophia Antipolis. Service commun de la documentation. Section Sciences.
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : 05NICE4093
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  • Non disponible pour le PEB
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