Etude de la Myotubularine, une phosphoinositide phosphatase : fonction et implication dans l'action de l'insuline : étude des mécanismes de régulation du niveau des "insulin receptor substrate-1/2" (IRS-1/2)

par Claire Chaussade

Thèse de doctorat en Aspects moléculaires et cellulaires de la biologie

Sous la direction de Emmanuel Van Obberghen.


  • Résumé

    L'élaboration de nouvelles thérapies contre le diabète nécessite la compréhension des bases moléculaires de la résistance à l'insuline. Au cours de ma thèse, je me suis intéressée à la Myotubularine, une phosphatase mutée dans la myopathie myotubulaire liée au chromosome X. Nous avons montré que cette enzyme déphosphoryle spécifiquement la position D3 des phosphatidylinositol (3) et (3,5)-phosphate [PI(3)P et PI(3,5)P2]. De plus, nous avons observé que la surexpression de la Myotubularine dans les cellules musculaires L6 inhibe la translocation du transporteur de glucose GLUT4 à la membrane plasmique. Dans une deuxième partie, j'ai étudié l'effet d'une exposition prolongée à l'insuline sur le niveau des protéines Insulin Receptor Substrate-1/2 (IRS-1/2). Cette étude, réalisée dans des cellules musculaires et adipocytaires, a permis de mettre en évidence des différences de régulation entre IRS-1 et IRS-2 mais également une spécificité cellulaire de ces mécanismes. Notamment, dans les adipocytes 3T3L1, l'inhibition des histones déacétylases (HDACs) empêche en partie la baisse de la quantité de protéine IRS-1 (dégradation), probablement via une acétylation d'IRS-1. En revanche, dans les cellules musculaires L6, l'inhibition des HDACs empêche la baisse de la quantité d'ARNm d'IRS-1, mais pas d'IRS-2, vraisemblablement via acétylation de la chromatine au niveau de ce gène. L'ensemble de nos résultats démontre que la transduction du signal de l'insuline est régulée de façon importante au niveau des D3-phosphoinositides et des protéines IRS. Cette étude a en outre permis de mettre en évidence, pour la première fois que les HDACs participent à la régulation des composants de la voie de signalisation de l'insuline par l'hormone elle-même.

  • Titre traduit

    Study of Myotubularin, a phosphoinositide phosphatase : function and implication in insulin action : study of the régulation mechanisms of "insulin receptor substrates-1/2" (IRS-1/2) levels


  • Pas de résumé disponible.


  • Résumé

    The research that I have performed for my thesis may be divided into two major sections. Firstly, I have studied the function of myotubularin, a phosphoinositide phosphatase mutated in X-linked myotubular myopathy. We demonstrated that myotubularine dephosphorylates PI(3)P and PI(3,5)P2 at the position D3'. In addition, we have shown that overexpression of myotubularine leads to a significant decrease in insulin-stimulated GLUT4 translocation to the plasma membrane, suggesting that these phosphoinositides are required for normal glucose uptake. Secondly, to gain insight into the deleterious effects of hyperinsulinemia, we studied the effect of prolonged-insulin treatment on “Insulin Receptor Substrates-1/2” (IRS-1/2). This study, performed in 3T3L1 adipocytes and L6 muscle cells, allowed us to demonstrate differences in the regulation between IRS-1 and IRS-2 and also between adipose and muscle cells. In particular, we found that histone deacetylase (HDAC) inhibition protects IRS-1 from downregulation, at the protein level in adipocytes and at the mRNA level in muscle cells. Finally, we demonstrated that IRS-2 participates in PDGF-R signalling and contributes to the regulation of the PDGF-induced signalling pathway and to the control of the actin cytoskeleton. Taken together, our results demonstrate that insulin signalling is regulated importantly at the level of D3-phosphoinositides and IRS proteins. In addition, the present studies provide, for the first time, evidence for a deacetylation-based mechanism by which prolonged in.

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Informations

  • Détails : 1 vol. (138 f.)
  • Notes : Publication autorisée par le jury
  • Annexes : Bibliogr. f. 120-138. Résumé en français

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  • Bibliothèque : Université Nice Sophia Antipolis. Service commun de la documentation. Bibliothèque Sciences.
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : 05NICE4075
  • Bibliothèque : Université Nice Sophia Antipolis. Service commun de la documentation. Bibliothèque Sciences.
  • Non disponible pour le PEB
  • Cote : 05NICE4075bis
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