Dissection des événements proximaux dans les signaux de mort cellulaire engendrés par les récepteurs Fas et DCC : rôles des microdomaines membranaires et de la palmytoylation

par Zoltán Hérincs

Thèse de doctorat en Aspects moléculaires et cellulaires de la biologie

Sous la direction de Anne-Odile Hueber.


  • Résumé

    Fas (CD95), prototype de la superfamille des TNFRs (tumor necrosis factor receptor), est un des récepteurs phare initiant la mort cellulaire. La plupart des cellules tumorales humaines présentent des modifications d'expression de Fas et/ou de son ligand et les traitements utilisés lors des thérapies anti-cancéreuses ont été montrés liés à une activité de ce récepteur. Récemment, de nouveaux signaux non-apoptotiques engendrés par Fas (i. E. NF-κB) ont pu être dévoilés qui, contrairement aux signaux de mort cellulaire, demeurent toujours fonctionnels dans les cellules tumorales. L'objectif principal de notre équipe est de disséquer les mécanismes membranaires proximaux contrôlant l'équilibre entre les voies apoptotiques et non-apoptotiques initiées par Fas afin de restaurer la mort de la cellule tumorale. Ce travail a permis de mettre en évidence le rôle crucial de régions particulières de la membrane plasmique appelées "rafts" dans la signalisation de Fas. Nous avons pu également montrer que (i) l'association de Fas avec la protéine ezrine est une des étapes clé initiant l'internalisation du récepteur suite à l'engagement par son ligand et que cette étape est non seulement nécessaire au signal de mort mais la condition de la formation du "death-inducing signaling complex" ; (ii) l'association Fas/ezrine dépend de la palmitoylation de Fas; (iii) les voies non-apoptotiques générées par Fas contrairement aux voies conduisant à la mort seraient indépendantes de l'internalisation du récepteur : cette étape pourrait ainsi faire de la dissection moléculaire des éléments régulant cette internalisation (et des drogues pouvant y être associées) des outils thérapeutiques majeurs.

  • Titre traduit

    Proximal events in Fas- and DCC- triggered cell death signals : the role of membrane microdomains and palmitoylation


  • Pas de résumé disponible.


  • Résumé

    Fas (CD95), a prototype of the superfamily of TNFRs (tumor necrosis factor receptor), is a key receptor inducing cell death. Most of human tumor cells present modifications in Fas and/or FasL expression, and the activity of this receptor was shown to be involved in treatments used in cancer therapy. Recently, Fas-triggered non-apoptotic signals (i. E. NF-κB) have been shown, in contrast to cell death signals, functional in tumor cells. Our team's main objective is to dissect proximal membrane mechanisms that control the balance between apoptotic and non-apoptotic Fas-mediated pathways in order to restore cell death in tumor cells. This PhD thesis provides evidence for the pivotal role of specialized regions of the plasma membrane, i. E. , "rafts", in Fas-based signalisation. We also show that (i) the association between Fas and the ezrin protein is a crucial initiating step of receptor internalization following ligand binding, and that this event is not only necessary to the death signal but is required to the "death-inducing signaling complex" formation; (ii) Fas/ezrin association depends on Fas palmitoylation; (iii) Fas-induced non-apoptotic pathways, in contrast to death pathways seem to be independent of receptor internalization : the molecular dissection of the factors controlling this step (and associated drugs) could be used as new tools in cancer therapy.

Consulter en bibliothèque

La version de soutenance existe sous forme papier

Informations

  • Détails : 1 vol. (208 p.)
  • Notes : Publication autorisée par le jury
  • Annexes : Bibliogr. p. 179-203. Résumé en français

Où se trouve cette thèse ?

  • Bibliothèque : Université Nice Sophia Antipolis. Service commun de la documentation. Section Sciences.
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : 05NICE4067
  • Bibliothèque : Université Nice Sophia Antipolis. Service commun de la documentation. Section Sciences.
  • Non disponible pour le PEB
  • Cote : 05NICE4067bis
Voir dans le Sudoc, catalogue collectif des bibliothèques de l'enseignement supérieur et de la recherche.