PAIP2 et ARNm du VEGF : un modèle original de contrôle de l'expression de gènes angiogéniques

par Cercina Onesto

Thèse de doctorat en Aspects moléculaires et cellulaires de la biologie

Sous la direction de Gilles Pagès.

Soutenue en 2005

à Nice .


  • Résumé

    Le VEGF-A est un des régulateurs majeurs de l'angiogenèse. L'ARNm du VEGF étant très labile, la régulation de sa stabilité est une étape clé dans le contrôle de son expression. Nous avons démontré que PAIP2 est un partenaire protéique de la région 3'UTR de l'ARNm du VEGF, une région impliquée dans les phénomènes de stabilité des ARNm. La surexpression de PAIP2 stabilise l'ARNm endogène du VEGF, conduisant alors à une augmentation de VEGF sécrété. De manière inverse, l'invalidation de PAIP2 par interférence ARN affecte les niveaux basaux d'ARNm du VEGF, diminuant de 50% les quantités de VEGF sécrété. De plus, PAIP2 est capable d'interagir avec HuR, une autre protéine stabilisatrice de l'ARNm du VEGF, suggérant une coopération de ces deux protéines. Des expériences de "Gene Array" ont montré que PAIP2 module également l'expression d'autres gènes angiogéniques (interleukine 8, neuropiline 1, récepteur de l'EGF, intégrines α5 et αv et Id3). Ainsi, l'impact de PAIP2 sur la néovascularisation et la croissance tumorales a été étudié par invalidation de son expression in vivo par interférence ARN dans des essais de tumorigenèse. L'administration systémique de siRNA chez la souris s'étant révélée inefficace, nous avons développé des vecteurs lentiviraux permettant d'inhiber l'expression de PAIP2 in vivo. Enfin, une étude rétrospective sur des carcinomes ORL humains a montré une forte corrélation entre l'expression de PAIP2 et celle du VEGF, suggérant que PAIP2 contrôle l'expression du VEGF également au sein de tumeurs humaines. Ainsi, le rôle clé de PAIP2 en tant que modulateur de l'angiogenèse pourrait faire de lui une cible potentielle dans des thérapies anti-angiogéniques.

  • Titre traduit

    PAIP2 (PolyA binding protein-interacting protein 2) and VEGF (Vascular endothelial growth factor) mRNA : a novel model of control of the expression of genes involved in angiogenesis


  • Résumé

    The VEGF-A is one of the most important regulators of angiogenesis. Thus, studying mechanisms governing its expression appears to be crucial to understanding physiological and pathological processes involved in angiogenesis. VEGF expression is tightly regulated, particularly at the level of its mRNA stability, which is essentially mediated through the 3' untranslated region (3'UTR) of the VEGF mRNA. By performing screening experiments, we identified PAIP2 as a protein partner of the VEGF mRNA 3'UTR. PAIP2 overexpression stabilizes endogenous VEGF mRNA, leading to an increase in VEGF secretion. Conversely, PAIP2 silencing by RNA interference impairs the VEGF mRNA basal level, inducing a 50% decrease in the level of secreted VEGF. Moreover, PAIP2 can interact with HuR, another VEGF mRNA-stabilizing protein, suggesting cooperation of both proteins in VEGF mRNA stabilization. "Gene Array" experiments demonstrated that PAIP2 also regulates the expression of other angiogenic genes, such as those encoding interleukin 8, neuropilin 1, EGF receptor, α5 and αv integrins and Id3. Hence, we analyzed the role of PAIP2 in neovascularization and tumor growth by silencing PAIP2 expression in vivo using RNA interference. As systemic administration of siRNA to mice proved to be ineffective, we developed lentiviral vectors that allowed PAIP2 silencing in vivo. Finally, a retrospective study into human head and neck carcinomas showed a strong correlation between PAIP2 and VEGF expression, suggesting that PAIP2 also controls VEGF expression in human tumors. Thus, due to its crucial role in regulating angiogenesis, PAIP2 may be used as a potential target in anti-angiogenic therapies.

Consulter en bibliothèque

La version de soutenance existe sous forme papier

Informations

  • Détails : 1 vol. (268 f.)
  • Notes : Publication autorisée par le jury
  • Annexes : Bibliogr. f. 216-267. Résumés en français et en anglais

Où se trouve cette thèse\u00a0?

  • Bibliothèque : Université Côte d’Azur. Service commun de la documentation. Bibliothèque Sciences.
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : 05NICE4049
  • Bibliothèque : Université Côte d’Azur. Service commun de la documentation. Bibliothèque Sciences.
  • Non disponible pour le PEB
  • Cote : 05NICE4049bis

Cette version existe également sous forme de microfiche :

  • Bibliothèque : Université de Lille. Service commun de la documentation. Bibliothèque universitaire de Sciences Humaines et Sociales.
  • Non disponible pour le PEB
  • Cote : 2005NICE4049
  • Bibliothèque : Université Paris-Est Créteil Val de Marne. Service commun de la documentation. Section multidisciplinaire.
  • PEB soumis à condition
Voir dans le Sudoc, catalogue collectif des bibliothèques de l'enseignement supérieur et de la recherche.