Formal specification and verification of distributed component systems

par Tomás Barros

Thèse de doctorat en Informatique

Sous la direction de Isabelle Attali et de Éric Madelaine.

Soutenue en 2005

à Nice .

  • Titre traduit

    Spécification et vérification formelles des sytèmes de composants répartis


  • Résumé

    Les phospholipases A2 sécrétées (sPLA2) sont de puissants inhibiteurs de l’entrée du virus de l’immunodéficience humaine (HIV) (Fenard et al. , 1999). Afin de mieux comprendre leur mécanisme d’action, nous avons cloné un HIV résistant à la sPLA2 de venin d’abeille (bvPLA2), HIVRBV-3. Mon projet de thèse a consisté en l’élucidation des mécanismes moléculaires qui confèrent sa résistance à HIVRBV-3. Il est bien documenté que le HIV pénétrant dans la cellule par fusion de la membrane virale avec la membrane plasmique. Par ailleurs, il est généralement admis que les HIV pénétrant dans la cellule par la voie endosomale sont dégradés dans les lysosomes et ne sont donc pas infectieux. Nous avons montré, avec trois techniques d’analyse différentes, que la voie d’entrée de HIVRBV-3 est dépendante des endosomes et de leurs moteurs cytosqueletiques. En effet, la réplication de HIVRBV-3 est sensible à plusieurs types d’inhibiteurs de l’acidification des endosomes et de la polymérisation des micro-filaments d’actine et ce, dans différents types cellulaires. Nous montrons que ce mécanisme d’entrée original ainsi que la résistance à bvPLA2 sont supportés par la glycoprotéine d’enveloppe (gp160) de HIVRBV-3. Nos recherches en cours consistent à démontrer l’implication de modification singulière de certaines boucles variables de la gp120 de HIVRBV-3 dans ce mécanisme d’entrée inédit. Les données de la bibliographie indiquent que ces modifications de la gp120 sont retrouvées dans les souches virales isolées chez les patients non progresseurs à long terme. Notre hypothèse actuelle est donc que les sPLA2 humaines pourraient jouer un rôle dans le contrôle de la réplication virale chez ces individus.


  • Résumé

    Secreted phospholipases A2 (sPLA2) are potent inhibitors of Human Immunodeficiency Virus (HIV) replication. In order to gain insights of their antiviral effects we have cloned a bee-venom sPLA2 (bvPLA2) resistant HIV strain, HIVRBV-3. Our goal is to elucidate the molecular mechanisms that confer bvPLA2 resistance to HIVRBV-3. HIV enters cell via fusion o viral and plasma membrane. Furthermore, it is generally admitted that HIV endosomal entry is a dead end route of infection. We show that HIVRBV-3 entry is highly dependent on the molecular mechanisms of endocytosis, particularly those of vesicular trafficking. We were able to show, using three different ways of investigation, that HIVRBV-3 replication in different cell lines is inhibited by lysosomotropic agents, and by drug that affect the cytoskeleton (actin microfilaments and microtubules) polymerization. We further demonstrate that HIVRBV-3 envelope glycoprotein directs HIVRBV-3 in this particularly entry route and that is sufficient to confer bvPLA2 resistance to a HIV bfPLA2 sensitive strain. We are currently investigating the role played by uncommon mutations in the variable loops of HIVRBV-3 envelope glycoprotein, in directing the HIVRBV-3 entry pathway. These uncommon mutations are also specific of long-term non-progressor HIV strains? This lead us to assess the role played by endogenous human sPLA2 in the physiopathology of the HIV infection. Altogether our results suggest a new resistance mechanism at the cellular level. Indeed, HIV may overcome the inhibitory effect of an intracytoplasmic block by using an alternative entry pathway.

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Informations

  • Détails : 1 vol. (xxxviii-158 p.)
  • Notes : Publication autorisée par le jury
  • Annexes : Bibliogr. p. 147-158. Résumés en français et en anglais

Où se trouve cette thèse ?

  • Bibliothèque : Université Nice Sophia Antipolis. Service commun de la documentation. Section Sciences.
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : 05NICE4048
  • Bibliothèque : Université Nice Sophia Antipolis. Service commun de la documentation. Section Sciences.
  • Non disponible pour le PEB
  • Cote : 05NICE4048bis
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