Le pharmacorephore nicotinique : structures et interactions de liaison hydrogène d'agonistes de l'acetylcholine

par Virginie Arnaud

Thèse de doctorat en Chimie

Sous la direction de Michel Berthelot et de Jean-Yves Le Questel.


  • Résumé

    La liaison hydrogène (liaison H) occupe un rôle central dans le processus de reconnaissance moléculaire des agonistes nicotiniques par les récepteurs nicotiniques de l'acétylcholine (nAChRs). Nous avons mesuré la basicité de liaison H d'une vingtaine de ligands neutres et/ou protonés caractérisés par une très large gamme d'affinité pour les sous unités 42 du système nerveux central. Les aspects biologiques et structuraux des nAChRs sont analysés à partir des résultats de la littérature pour acquérir toutes les informations nécessaires sur les interactions des agonistes avec les résidus du site de reconnaissance de la protéine. La méthodologie expérimentale utilisée pour l'analyse structurale des ligands et l'évaluation de leur basicité de liaison H fait appel à la spectroscopie IRTF et à la dipolemétrie. Les résultats sont systématiquement validés par des calculs théoriques réalisés sur les bases et sur les complexes par une méthode de la fonctionnelle de la densité. Les ligands neutres (nicotine nornicotine anabasine, cotinine, myosmine. . . ) qui possèdent des sites carbonyle, pyridine ou amine sont des composés polyfonctionnels et la basicité individuelle de chacun des sites a été mesurée ou calculée. Notre étude révèle l'existence d'une relation entre la basicité de liaison H du site protonable des ligands et leur affinité pour le récepteur. Les formes actives chargées de certains ligands peuvent également être analysées en solution sous forme de sels de l'acide picrique. Le degré de substitution de la tête ammonium apparaît comme un paramètre clef de l'affinité. Nos résultats montrent que l'une des raisons de la meilleure affinité de la nicotine pour les 42 nAChRs par rapport à l'acétylcholine pourrait résider dans le fait qu'un ammonium tertiaire possède un plus grand pouvoir donneur de liaison H qu'un ammonium quaternaire.


  • Résumé

    The hydrogen bond (HB) is an essential feature of the molecular recognition process of nicotinic agonists by the nicotinic Acetylcholine receptors (nAChRs). We have measured the HB basicity of about twenty neutral and/or protonated ligands spanning a very large range of affinity for the 42 subunits of the central nervous system. The biological and structural aspects of the nAChRs are analysed from the iterature in order to get the necessary informations on the interactions between the agonists and the amino acid residues of the protein. The experimental method used for the structural analysis of the ligands and the HB basicity measurements are carried out by FTIR and dipolmetry. The results are systematically validated by theoretical calculations on the free bases and the complexes using a functional density method. Neutral ligands (nicotine nornicotine anabasine, cotinine, myosmine. . . ) bearing carbonyl, pyridine and amine sites are polyfunctional molecules and the basicity of all individual sites has been either measured or calculated. Our study shows that a relationship holds between the HB basicity of the amine protonable site and the receptor affinity. The charged active forms of some ligands have also been analysed in solution as picrate salts. The level of alkyl substitution of the cationic head appears as a key parameter for a good affinity. Our results show that one of the reasons of the best affinity for the 42 nAChRs of nicotine by comparison to acetylcholine could stem from the fact that a tertiary ammonium has a greater HB donating strength than a quaternary ammonium.

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Informations

  • Détails : 1 vol. (264 p.)
  • Notes : Publication autorisée par le jury
  • Annexes : Bibliogr. en fin de chap.

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  • Bibliothèque : Université de Nantes. Service commun de la documentation. Section Sciences.
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : 2005 NANT 2023
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