PPARγ et tumeurs colorectales humaines : altérations, expression et recherche de gènes cibles

par Delphine Bouancheau

Thèse de doctorat en Médecine. Physiopathologies intestinales

Sous la direction de Marc Denis.

Soutenue en 2005

à Nantes , dans le cadre de École doctorale chimie biologie (Nantes) , en partenariat avec Université de Nantes. Unité de Formation et de Recherche de Médecine et des Techniques Médicales (autre partenaire) .

mots clés

• Côlon -- Cancer -- Aspect génétique
• Récepteurs nucléaires (biochimie)

Résumé

PPARγ (Peroxisome Proliferator Activated Receptor γ) est un membre de la superfamille des récepteurs nucléaires. Les agonistes de PPARγ ont des effets anti-prolifératifs et induisent la différenciation et l'apoptose des cellules cancéreuses coliques. PPARγ serait donc une cible thérapeutique potentielle pour le cancer du colon. Le premier objectif de notre travail était de rechercher des altérations génétiques et de quantifier l'expression de PPARγ dans des tumeurs colorectales humaines. Nous n'avons pas retrouvé de mutations du gène PPARγ dans les échantillons teste��s (codon 422 et exon 6). En revanche, nous avons pu montrer que les dérégulations de la fonction de PPARγ impliquent l'expression aberrante de PPARγ, de ses co-activateurs, et d'un variant d'épissage qui agit comme un dominant négatif. L'autre partie de notre travail consistait en la recherche de gènes cibles de PPARγ. Nos résultats indiquent que dans la lignée HT29. Cl16E, les agonistes de PPARγ régulent l'expression du gène MCT1 (Monocarboxylate Transporter 1). Cette régulation semble indirecte, et impliquerait une inhibition de la voie NF-KB.

Titre traduit

PPAR gamma and human colorectal tumours: alterations, expression, and target genes

Résumé

PPARγ (Peroxisome Proliferator Activated Receptor γ) is a member of the nuclear receptor superfamily. PPARγ agonists have anti-proliferative effects and induce cell differentiation and apoptosis of colorectal cancer cells. PPARγ was therefore proposed as a therapeutic target for colon cancer. We first aimed to search for alterations and determine the expression level of PPARγ in human colorectal tumours. We have not found mutated PPARγ gene in the samples analyzed (codon 422 and exon 6). By contrast, we have shown that deregulation of PPARγ function involved aberrant expression of PPARγ, of its co-activators, and of a splicing variant that acts as a dominant negative. The other goal of our work was to identify PPARγ targets in human colorectal epithelial cells. Our results indicate that PPARγ ligands regulate MCT1 (Monocarboxylate Transporter 1) gene expression in HT29. Cl16E cells. This is probably an indirect effect, involving NF-KB inhibition.