Synthèse et évaluation pharmacologique de composés hétérocycliques, inhibiteurs de l'aromatase

par Marie-Pierre Lézé

Thèse de doctorat en Pharmacie. Chimie thérapeutique

Sous la direction de Marc Le Borgne et de Rolf W. Hartmann.


  • Résumé

    Les inhibiteurs de l'aromatase (CYP19) sont utilisés dans le traitement du cancer du sein hormonodépendant chez la femme ménopausée. Une série de dérivés indoliques portant un enchaînement (aryl)(azolyl)méthyle en positon C-2 ou C-3 de l'hétérocycle ont d'abord été synthétisés. Afin d'étudier l'influence du positionnement de la chaîne, les travaux de pharma-comodulation ont consisté à fixer la chaîne (aryl)(azolyl)méthyle sur l'homocycle du noyau indolique : positions 4 à 7. Ces composés ont été pre��parés soit par substitution directe de l'homocycle indolique (séries 5, 7), soit par construction du noyau indolique via la réaction de Leimgruber-Batcho (séries 4, 6). De plus, en série 3 l'indole a été remplacé par le 7-azaindole. Toutes les molécules ont été testées in vitro sur CYP19 pour leur activité antiaromatase et sur CYP17 pour leur sélectivité d'action. Les composés les plus actifs ont été évalués in vitro sur l'inhibition de la thromboxane A2 synthase (CYP5) dans le but d'obtenir des inhibiteurs mixtes CYP19/CYP5. Enfin, le haut niveau d'activité antiaromatase de ces molécules nous a conduit à séparer sur colonne chirale les énantiomères des racémates les plus actifs.

  • Titre traduit

    Synthesis and pharmacological evaluation of heterocyclic compounds as aromatase inhibitors


  • Résumé

    Aromatase (CYP19) inhibitors are used in the treatment of hormone-dependent breast cancer in postmenopausal women. A series of indole derivatives bearing a (aryl)(azolyl)methyl side chain on C-2 or C-3 position were synthesized. In order to study the role of the position of this side chain, we prepared some analogues with (aryl)(azolyl)methyl chain fixed at C-4 to C-7 on homocycle. These compounds were obtained either by indole substitution (series 5, 7) or by building of indole ring using Leimgruber-Batcho reaction (series 4, 6). All the molecules were evaluated in vitro for antiaromatase activity and they were also tested on CYP17 inhibition to determine their selectivity. The most active target compounds were evaluated in vitro for thromboxane A2 synthase (CYP5) inhibitory activity in order to identify potent dual inhibitors CYP19/CYP5. The high level of antiaromatase activity encouraged us to separate the enantiomers of the most potent racemates by chiral HPLC.

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Informations

  • Détails : 1 vol. (439 p.)
  • Notes : Publication autorisée par le jury
  • Annexes : Bibliogr. 419-439 p. [241 réf.]

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  • Bibliothèque : Université de Nantes. Service commun de la documentation. BU Santé.
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : 05 NANT 10-VS
  • Bibliothèque : Bibliothèque interuniversitaire de santé (Paris). Pôle pharmacie, biologie et cosmétologie.
  • Non disponible pour le PEB
  • Cote : MFTH 6710
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