Fra-1 et cancer du sein : analyse de son rôle dans le contrôle de la progression tumorale et mécanismes responsables de sa surexpression dans les cancers du sein les plus invasifs

par Nathalie Kersual

Thèse de doctorat en Sciences chimiques et biologiques pour la santé. Biologie cellulaire et moléculaire

Sous la direction de Dany Chalbos.

Soutenue en 2005

à Montpellier 1 , en partenariat avec Université de Montpellier I. Faculté de médecine (autre partenaire) .


  • Résumé

    Le cancer du sein est le premier cancer féminin en Europe. Il a été montré au laboratoire que seules les lignées de cancer du sein les plus invasives, comme les cellules MDA-MB231, expriment fortement Fra-1, membre de la famille des protéines FOS. Ces cellules n'expriment pas le REα, en accord avec des données cliniques qui associent l'absence du REα dans les tumeurs mammaires à un facteur de mauvais pronostic. Le premier projet développé au cours de cette thèse a été de déterminer le rôle de Fra-1 dans le phénotype agressif de ces cellules. En augmentant l'expression de Fra-1 dans des cellules MCF7 (RE+) et en inhibant son expression dans des cellules MDA-MB231 (RE-), nous avons montré que le taux de Fra-1 est corrélé positivement à une augmentation in vitro de la prolifération et de l'invasion cellulaires. Ces résultats suggèrent un rôle pivot de Fra-1 dans la progression des cancers du sein et nous ont incité à étudier les mécanismes moléculaires de son expression différentielle. L'ARNm est également surexprimé dans les lignées les plus invasives alors que le gène fra-1 n'est pas amplifié. Le clonage du promoteur de Fra-1 m'a permis de préciser l'importance d'une séquence intronique et plus précisément de la liason d'hétérodimères AP-1 contenant Fra-1 sur le TRE3 localisé dans cet intron 1 dans l'expression différentielle de Fra-1. Parallèlement, la recherche des voies de transduction impliquées a souligné l'importance de la voie des MAPK. En effet, l'inhibition de la voie des ERK1/ERK2, qui agissent à la fois au niveau post-traductionnel et transcriptionnel, entraîne une forte diminution de l'expression de Fra-1. En fait, nos résultats récents suggèrent que dans les cellules RE-, le fort taux de Fra-1 pourrait engendrer une autorégulation de la protéine, cette surexpression de Fra-1 pouvant être elle-même le résultat d'une forte expression des ERK1 et ERK2 phosphorylées dans les cancers les plus invasifs. Enfin, la relation de Fra-1 avec le REα des oestrogènes constitue le dernier volet de ma thèse. De manière intéressante, j'ai montré que l'expression ectopique du récepteur dans des cellules RE- entraîne une baisse drastique de l'expression de Fra-1, après stimulation à l'oestradiol. Cette inhibition de Fra-1 par le REα pourrait expliquer en partie le mauvais pronostic associé aux cancers n'exprimant pas le récepteur.


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  • Détails : 1 vol. (168 f.)
  • Annexes : Bibliogr. f. 136-168

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