Implication des interactions homéostasie calcique - métabolisme mitochondrial dans les mécanismes physiopathologiques musculaires : exemple de la myotoxicité des statines et de l'insulinorésistance

par Pascal Sirvent

Thèse de doctorat en Sciences du mouvement humain. Physiologie

Sous la direction de Alain Lacampagne et de Éric Raynaud.

Soutenue en 2005

à Montpellier 1 , en partenariat avec Université de Montpellier I. Faculté de médecine (autre partenaire) .


  • Résumé

    La signalisation calcique intracellulaire joue un rôle majeur dans de nombreux processus physiologiques et son altération est à l'origine de différentes situations pathologiques. La régulation de l'homéostasie calcique intracellulaire représente un processus complexe interagissant avec la régulation du métabolisme énergétique. Le travail présenté apporte des éléments nouveaux concernant les mécanismes physiopathologiques associés à deux situations caractérisées par une atteinte du muscle squelettique : la myotoxicité des statines et les états d'insulinorésistance. Dans une première étude, j'ai analysé par des techniques de respiration mitochondriale et d'imagerie de fluorescence (confocale et multiphotonique) les effets aigus des statines sur des fibres musculaires humaines saines. Ce travail démontre que les statines conduisent à une cascade d'événements cellulaires délétères, ayant pour origine un dysfonctionnement de la mitochondrie au niveau du complexe I de la chaîne respiratoire. Ceci conduit à une fuite de calcium de ma mitochondrie qui aboutit à une altération importante de l'homéostasie calcique intracellulaire pouvant rendre compte des problèmes musculaires rencontrés par les patients traités. En perspectives, des expérimentations sont menées sur des biopsies de patients traités en chronique avec des statines pour confirmer l'implication in vivo des anomalies observées in vitro en aiguë. Dans une deuxième étude, j'ai analysé sur un modèle de rats insulinorésistants l'homéostasie calcique et les libérations élémentaires de calcium par le réticulum sarcoplasmatique (sparks calcique) en microscopie confocale. Il est mis en évidence une altération de la signalisation calcique caractérisée par des modifications des propriétés spatio-temporelles de ces sparks calciques. Ces anomalies étaient corrélées à des altérations du métabolisme lactique, connues pour jouer un rôle dans la mise en place du processus d'insulinorésistance. Par ailleurs, le réentraînement à l'effort de ces rats reverse en partie les anomalies observées. Dans la continuité, des expériences similaires ont été réalisées sur des biopsies de patients diabétiques dans le but de confirmer chez l'homme les résulats observés chez l'animal. Ces expérimentations ont permis de mettre en évidence les relations étroites entre l'homéostasie calcique intracellulaire et le métabolisme énergétique, et leur rôle dans les mécanismes physiopathologiques musculaires.


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  • Détails : 1 vol. (154-34 f.)
  • Annexes : Bibliogr. f. 126-152

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