Vectorisation d’un dérivé de vinca-alcaloïde

par Céline Gandreuil

Thèse de doctorat en Sciences chimiques et biologiques pour la santé.Sciences du médicament

Sous la direction de Jean-François Hernandez.


  • Résumé

    La Cathepsine D est une protéase sécrétée dans l’environnement péritumoral des cancers du sein, qui pourrait activer sélectivement des prodrogues d’agents anticancéreux. Après une présentation des médicaments antitumoraux utilisés en clinique, des nouvelles approches chimiothérapeutiques et des prodrogues de cytotoxiques visant à améliorer la sélectivité, la synthèse et les études biologiques préliminaires de prodrogues de S12363, un vinca-alcaloïde développé par Servier, ont été exposées. Au cours de travaux antérieurs, des prodrogues composées d’un peptide substrat de Cathepsine D et de S12363 avaient été étudiées. Mais les fragments libérés après digestion s’étaient révélés inactifs, probablement à cause du fragment peptidique lié au médicament qui empêchait son entrée dans la cellule. Dans le but de contourner ce problème, un peptide vecteur a été intercalé entre le peptide substrat et le médicament, pour améliorer la pénétration du fragment. Mais cette approche n’a pas permis de retrouver l’activité du médicament, le problème semblant provenir d’une distribution cellulaire inadéquate ne lui permettant pas d’atteindre sa cible. Dans une seconde approche, le peptide substrat a été modifié pour qu’après digestion par la Cathepsine D, les acides aminés restants soient éliminés rapidement par formation de dicétopipérazine pour libérer S12363. Des prodrogues activées par la PSA ont également été développées. Ces dernières ont donné des résultats très prometteurs. En effet, les fragments libérés après digestion ont montré sur culture cellulaire une activité cytotoxique proche de celle du médicament. Des études in vivo sont donc envisagées. Des résultats moins favorables ont été obtenus avec les prodrogues de Cathepsine D, probablement à cause d’une libération plus lente du médicament. Le peptide substrat doit donc être optimisé. L’insertion d’un lien autoimmolable entre le peptide substrat et S12363 est envisagé pour éloigner le site de coupure de la protéase et libérer après digestion un composé dipeptidique.

  • Titre traduit

    Prodrugs of a vinca-alkaloïd derivative


  • Résumé

    Cathepsin D is a protease secreted in the peritumoral environment of some breast cancers, which might activate selectively anti-cancer prodrugs. After the presentation of antitumoral drugs used in clinic, of new chemotherapeutic approaches and of cytotoxic’s prodrugs aimed at improving the selectivity, the synthesis and preliminary biological characterization of prodrugs of S12363, a vinca-alkaloïd developped by Servier, have been exposed. During previous studies, prodrugs composed of a Cathepsin D peptide substrate and S12363 have been studied. However the compounds released after digestion were shown inactives, probably because of the peptidic fragment linked to the drug, which would prevent its entrance inside the cell. In order to circumvent this problem, a cell-penetrating peptide was inserted between the peptide substrate and the drug, to improve fragment transduction. However this approach didn’t allow to recover drug activity. The problem seems to come from an inadequate cellular delivery, which prevented it to reach its target. In a second approach, the peptide substrate has been modified so that the remaining aminoacids after Cathepsin D digestion would be fastly eliminated by diketopiperazine formation to free S12363. Prodrugs activated by PSA have also been developped. They have given very promising results. Indeed, the compounds released after digestion have shown cytotoxic activity on cell culture close to that of the drug. In vivo studies are now considered. Less favourable results have been obtained with the Cathepsin D prodrugs, probably because of a slower drug release. The peptide substrate has so to be optimised. The insertion of a self-immolative linker between the peptide substrate and S12363 is considered, in order to take away the substrate scissile bond from the drug and to release a dipeptide compound after digestion.

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Informations

  • Détails : 1 vol. (257 f.)
  • Notes : Publication autorisée par le jury

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  • Bibliothèque : Bibliothèque interuniversitaire. Section Pharmacie.
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : TP 2005.MON-19
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