Rôle de l'expression coordonnée d'enzymes de détoxification impliquant le glutathion dans la chimiorésistance du mélanome malin

par Philippe Depeille

Thèse de doctorat en Sciences de la vie et de la santé. Sciences pharmacologiques. Toxicologie

Sous la direction de Pierre Cuq.


  • Résumé

    Le mélanome malin (MM) est un cancer à grand potentiel métastatique dont l'incidence ne cesse d'augmenter. Dans les formes disséminées, le traitement standard est la chimiothérapie par des agents alkylants et des vinca-alcaloïdes, mais les taux de réponses n'excédent pas 20%, en raison d'une faible chimiosensibilité de ce type de tumeur. Plusieurs mécanismes de chimiorésistance ont été décrits parmi lesquels la détoxification par des protéines utilisant le glutathion, les glutathion-S-transférases (GSTs, conjugaison du glutathion) et les multidrug resistance proteins (MRPs, transporteurs membranaires). La GSTP1, la GSTM1 et la MRP1 sont respectivement exprimées dans 100%, 40% et 50% des tumeurs de MM mais leur rôle est mal connu. Afin d'étudier l'implication des GSTs et des MRPs dans la chimiorésistance du MM, deux modèles cellulaires ont été établis : un modèle de surexpression de la GSTM1 et un modèle d'inhibition de la GSTP1 par un ARN anti-sens inductible. La surexpression de la GSTM1 induit une résistance aux vinca-alcaloïdes (vincristine, vindésine, vinorelbine et vinflunine) et au chlorambucil. La GSTM1 et la MRP1 agissent en synergie dans la résistance des cellules à la vincristine et à la vindésine. Par contre la résistance à la vinorelbine et à la vinflunine induite par l'expression de la GSTM1 est indépendante des activités des GSTM1, MRP1 et MAP kinases. L'inhibition de la GSTP1, par l'expression d'un ARN anti-sens, a permis de mettre en évidence une action combinée de la GSTP1 et de la MRP1 dans la résistance des cellules à l'étoposide (inhibiteur de topoisomérase II). En conclusion l'implication, parfois coordonnée, des GSTs et des MRPs dans la chimiorésistance tumorale semble être spécifique d'une part de la combinaison anticancéreux/isoforme d'enzyme de détoxification (GST et/ou MRP) et d'autre part du type cellulaire ou du tissu concerné.

  • Titre traduit

    Role of coordinated expression of detoxifying enzymes implicating glutathione in malignant metanoma chemoresistance


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Informations

  • Détails : 1 vol. (181 p.)
  • Notes : Publication autorisée par le jury
  • Annexes : Bibliogr. f 155-176

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  • Bibliothèque : Bibliothèque interuniversitaire. Section Pharmacie.
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : TP 2005.MON-1
  • Bibliothèque : Bibliothèque interuniversitaire de santé (Paris). Pôle pharmacie, biologie et cosmétologie.
  • Non disponible pour le PEB
  • Cote : MFTH 6143
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