Inhibition du développement intraérythrocytaire in vitro de plasmodium falciparum par les phospholipases A2 sécrétées d'origine venineuse ou humaine : rôle des lipoprotéines plasmatiques

par Carole Guillaume

Thèse de doctorat en Paléontologie Biologie cellulaire, Biochimie, Toxinologie

Sous la direction de Joseph Schrevel.

Le président du jury était Max Goyffon.

Le jury était composé de Joseph Schrevel, Christiane Deregnaucourt, Gérard Lambeau.

Les rapporteurs étaient Marcel Hommel, Jean-Claude Mazière.


  • Résumé

    La recherche de mécanismes originaux de cytotoxicité contre l'agent du paludisme, Plasmodium falciparum, par utilisation de toxines animales, a permis d'isoler de puissants inhibiteurs du parasite: les phospholipases A2 sécrétées (sPLA2), qui catalysent l'hydrolyse d'un glycérophospholipide (GL), libérant un acide gras et un lysophospholipide. Leurs CI50 peuvent être de l'ordre du pM. La toxicité n'est pas médiée par une interaction directe entre l'enzyme et le globule rouge infecté, mais par l'hydrolyse des GL du milieu de culture portés par les lipoprotéines (Lp). Les lipides générés sont indispensables à la toxicité. De plus l'oxydation des Lp hydrolysées aggraverait leur toxicité. Des 9 sPLA2 humaines, seules les IIF, V et X tuent le parasite. La X aurait une toxicité indépendante de l'apport de GL exogènes et la V serait plus active sur les Lp oxydées que les fraîches. Nos analyses posent donc la question du rôle potentiel des sPLA2 humaines dans la réponse innée au paludisme.


  • Résumé

    As part of a general screening of animal toxins for antimalarial drugs, we discovered that secreted phospholipases A2 (sPLA2) had great inhibitory properties against Plasmodium falciparum, the malarial agent. These enzymes catalyse hydrolysis of a glycerophospholipid (GL) releasing a fatty acid and a lysophospholipid. Their IC50 can reach the 1 pM rate. The toxicity is not mediated by a direct interaction between the enzyme and the infected erythrocyte but from enzymatic hydrolysis of the culture medium GL carried by the lipoproteins (Lp). Generated lipids are obligatory actors of the anti-Plasmodium toxicity. Moreover oxidation of the hydrolysed Lp enhances its toxicity. Of the 9 human sPLA2 only the IIF, V and X kill the parasite. The X is the sole sPLA2 tested that is toxic in the absence of exogenously added GL and the V toxicity was higher upon hydrolysis of oxidized Lp. Our analyses raise the question of the potential role of the human sPLA2 in the innate response to malaria.

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Informations

  • Détails : 1 vol. (237 f.)
  • Notes : Publication autorisée par le jury
  • Annexes : Bibliogr. p. 215-233

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  • Bibliothèque : Muséum national d'histoire naturelle. Bibliothèque centrale.
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  • Cote : TH 2005 -- 20
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