Étude des mécanismes régulant la stabilité de la protéine kinase LKB1

par Hélène Gaude

Thèse de doctorat en Biologie

Sous la direction de Marc Billaud.

Soutenue en 2005

à Lyon 1 .


  • Résumé

    Des mutations germinales du gène suppresseur de tumeur LKB1 prédisposent les individus porteurs au développement d'une pathologie héréditaire appelée syndrome de Peutz-Jeghers. Les patients affectés par cette maladie présentent une hyperpigmentation cutanée et des polypes hamartomateux au niveau du tube digestif. Ils développent aussi, avec une incidence élevée, différents types de cancers. La protéine LKB1 est une sérine/thréonine kinase localisée dans le noyau et dans le cytoplasme des cellules. LKB1 s'associe à deux autres protéines, STRAD et MO25, et la formation de ce complexe hétéro-trimérique est requise pour stabiliser et potentialiser l'activité kinase de LKB1. Un des substrats physiologiques de LKB1 est la protéine kinase AMPK (AMP-activated protein kinase), régulateur métabolique activé lorsque la cellule est exposée à des situations de carence énergétique. LKB1 est aussi un régulateur de la polarisation cellulaire. Au cours de ce travail de thèse, nous avons pu établir que l'interaction du complexe chaperon Hsp90/Cdc37 avec LKB1 est essentielle pour la stabilisation de LKB1. Lorsque les protéines Hsp90/Cdc37 et LKB1 sont dissociées, cette dernière est ubiquitinée et dégradée par le protéasome. La suite de notre travail a permis d'établir que l'ubiquitine ligase CHIP est recrutée dans le complexe LKB1 via le chaperon Hsp/Hsc70 est qu'elle participe à l'ubiquitination de la kinase. A l'inverse, l'isopeptidase USP11 se fixe à LKB1 et la stabilise en éliminant les chaînes de poly-ubiquitine qui lui sont fixées. Ainsi notre travail a permis de mettre en évidence l'existence de différents complexes moléculaires assurant de manière dynamique la régulation de la stabilité de LKB1. Ces résultats suggèrent que des perturbations de la fonction de ces complexes pourraient être associées au processus tumoral en prévenant la stabilisation de LKB1 ou d'autres protéines dotées d'une activité onco-suppressive

Consulter en bibliothèque

La version de soutenance existe sous forme papier

Informations

  • Détails : 1 vol. (128 f.)
  • Notes : Publication autorisée par le jury
  • Annexes : 500 Réf. bibliographiques

Où se trouve cette thèse ?

  • Bibliothèque : Université Claude Bernard (Villeurbanne, Rhône). Service commun de la documentation. BU Sciences.
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : T50/210/2005/136bis
Voir dans le Sudoc, catalogue collectif des bibliothèques de l'enseignement supérieur et de la recherche.