Mécanismes de résistance de Plasmodium vivax aux antipaludiques
par Sara Brega
Thèse de doctorat en Parasitologie
Sous la direction de Stéphane Picot.
Soutenue en 2005
à Lyon 1 .
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Résumé
Plasmodium vivax est responsable d'environ 100 millions d'accès palustres par an dans le monde. Compte tenu de l'augmentation constante de la température moyenne du globe et de la fréquence toujours plus importante de voyageurs et des populations déplacées, l'endémie du paludisme est en progression. L'utilisation dans le passé des antipaludiques a probablement permis la sélection de souches de P. Vivax chimio-résistantes, principalement chloroquino-résistantes. La chloroquine seule ou associé à la primaquine reste le médicament de référence dans les pays d'endémie palustre à P. Vivax. Un autre médicament, l'association sulfadoxine-pyriméthamine (S-P), est utilisé pour traiter les isolats chloroquino-résistants mais la résistance à la pyriméthamine est apparue aussi dans plusieurs régions endémiques. Les mécanismes moléculaires à la base de la chimiorésistance de P. Vivax sont encore mal connus. Seule la résistance à la pyriméthamine est aujourd'hui bien caractérisée. Des études antérieures ont mis en évidence, comme pour P. Falciparum, une corrélation entre des mutations ponctuelles dans le domaine de la DHFR et la résistance in vivo et in vitro à la pyriméthamine chez P. Vivax. Nous avons développé une méthode permettant de déterminer le génotype d'un isolat de P. Vivax au niveau des différents codons impliqués, donc son phénotype sensible ou résistant aux antifoliniques. Cette technique a été validée sur un grand nombre d'isolats, originaires de plusieurs régions du globe et soumis à des conditions de transmission palustre et à des pressions médicamenteuses différentes. Pour P. Falciparum au moins deux gènes sont impliqués dans la résistance à la chloroquine : le gène pfcrt et le gène pfmdr1. L'absence des mutations sur le gène pvcrt des souches de P. Vivax chloroquino-sensibles et chloroquino-résistantes a incité à penser que d'autres mécanismes modulent la survenue de la résistance chez ce parasite. Nous avons recherché chez P. Vivax le gène orthologue de pfmdr1. Après avoir déterminé la séquence codante pour la MDR1 de P. Vivax, nous avons étudié son profil génétique chez des isolats de P. Vivax en provenance principalement d'Asie Centrale et du Sud-est et d'Amérique du Sud. Trois allèles du gène pvmdr1 ont été retrouvés dans les zones d'endémie étudiées : l'allèle sauvage et les allèles simples F1076L et double muté Y976F - F1076L. Ces deux mutations apparaissent de façon successive (mutation en position 1076 puis en 976) comme cela a déjà été décrit pour le gène pvdhfr
