Spécificité des protéines à domaine de liaison sur l’ADN méthyle (MBD) pour un locus cible : fixation du represseur MBD2 sur la région constitutivement méthylée de l’ilot de CpG des gènes BRCA1 et NBR2

par Émilie Auriol

Thèse de doctorat en Biologie moléculaire, intégrée et cognitive

Sous la direction de Robert Dante.

Soutenue en 2005

à Lyon 1 .


  • Résumé

    Chez les mammifères, la méthylation de l’ADN induit une répression transcriptionnelle, grâce à la fixation de protéines à domaine liant les CpG méthylés (MBD), qui recrutent des complexes enzymatiques capables de compacter la chromatine. L’existence d’une spécificité des répresseurs MBD1, MBD2 et MeCP2 pour leur cible reste contestée. Par immunoprécipitation de chromatine et interférence à l’ARN, nous avons pu démontrer qu’une région méthylée de l’îlot de CpG incluant le promoteur bidirectionnel des gènes BRCA1 et NBR2 était la cible spécifique de MBD2. De plus, MBD2 réprime sélectivement la transcription du gène NBR2. Les profils de méthylation sont souvent altérés dans les tumeurs humaines, affectant l’expression génique. Aussi, si l’observation d’une telle spécificité s’étendait à d’autres gènes cibles, des stratégies visant à réduire l’expression de ces répresseurs pourraient constituer une approche thérapeutique anti-tumorale, alternative aux thérapies déméthylantes généralistes

  • Titre traduit

    Specific binding of the methyl binding domain protein 2 at the brca1-nbr2 locus


  • Résumé

    The methyl binding domain proteins (MBD) are key molecules in the interpretation of DNA methylation signals leading to gene silencing. We investigated their binding specificity at the constitutively methylated region of a CpG island containing the bidirectional promoter of the breast cancer predisposition gene, BRCA1, and the Near BRCA1 2 (NBR2) gene. Quantitative chromatin immunoprecipitation assays and RNA interference strategies indicated that MBD2 is specifically associated with the methylated region, while MeCP2 and MBD1 were not detected at this locus. Furthermore, MBD2 represses the expression of the NBR2 gene. Our data indicate that MBD2 has specific targets and that its presence at these targets is indispensable for gene repression. Methylation patterns are altered in tumours, leading to misexpression of genes. Also, specific binding of MBD proteins and reexpression of targeted genes by RNAi approaches could be of great interest for cancer therapy

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Informations

  • Détails : 1 vol. (171 f.)
  • Notes : Publication autorisée par le jury
  • Annexes : Bibliogr. f. 141-170

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  • Bibliothèque : Université Claude Bernard (Villeurbanne, Rhône). Service commun de la documentation. BU Sciences.
  • Non disponible pour le PEB
  • Cote : T50/210/2005/243
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