Cancer du sein : synthèse et évaluation de dérivés flavonoïdiques inhibiteurs de l'aromatase

par Samir Yahiaoui

Thèse de doctorat en Sciences Biologie - Santé. Pharmacie

Sous la direction de Albert José Chulia et de Catherine Fagnere.

Soutenue en 2005

à Limoges , en partenariat avec Université de Limoges. Faculté de médecine et de pharmacie (autre partenaire) .


  • Résumé

    Le cancer du sein est la première cause de mortalité par cancer chez les femmes entre 40 et 50 ans, il représente donc un problème majeur de santé publique. Environ 50 % des cancers du sein sont considérés comme estrogéno-dépendants. Aussi, une stratégie de traitement des tumeurs mammaires consiste en l'inhibition de la biosynthèse de ces hormones par les inhibiteurs de l’aromatase, enzyme clé dans la production des estrogènes. Des inhibiteurs de l'aromatase tels que le létrozole et l'anastrozole constituent ainsi aujourd'hui le traitement de deuxième ligne de re��férence des cancers du sein métastasiques chez la femme ménopausée. Les flavonoïdes, composés très répandus dans le règne végétal, ont fait l'objet de nombreux travaux dans notre laboratoire. Il s'avère que certaines de ces molécules présentent un effet anti-aromatasique comparable à celui de l’aminogluthétimide, premier inhibiteur de l’aromatase utilisé en clinique. Une modulation de ces composés a alors été entreprise et de nouveaux inhibiteurs de l'aromatase ont pu être développés, avec pour certains une activité proche de celle des derniers composés utilisés en thérapeutique. Le but de notre travail était de poursuivre la pharmacomodulation du squelette flavonoïdique afin d'augmenter l'activité biologique et de concevoir de nouvelles molécules thérapeutiques candidates pour l’hormonothérapie du cancer du sein. Dans un premier temps, nous nous sommes intéressés à l'étude de l'influence de la stéréochimie des 4-imidazolylflavanes sur l'activité anti-aromatasique. Ensuite, nos travaux de modulation du squelette flavonoïdique ont conduit à l'obtention de deux nouvelles familles d'inhibiteurs de l’aromatase : les 4-triazolylflavanes et les 7,8-benzo-4-imidazolylflavanes. Ces derniers présentent une activité anti-aromatasique similaire à celle du létrozole. Nos travaux ouvrent donc des perspectives de recherche intéressantes dans le cadre de l’hormonothérapie du cancer du sein et plusieurs perspectives sont décrites en vue d'obtenir des molécules encore plus actives.

  • Titre traduit

    Breast Cancer : synthesis and evaluation of flavonoids derivatives as aromatase inhibitors


  • Résumé

    Breast cancer, the first cause of death in women between 40 and 50 years old, is an important public health problem. Approximately 50 % of these breast cancers are considered to be estrogen-dependent. Estrogens are known to be important in the growth of breast cancer in both pre- and postmenopausal women. One pharmacological approach for breast cancer treatment is the inhibition of estrogen biosynthesis by blocking aromatase, a key enzyme of the process. Aromatase, has been the target for the design of inhibitors such as letrozole or anastrozole, which have become the established second-line treatment for metastatic breast cancer in post-menopausal women. Previous studies in our laboratory have been mainly focused on flavonoids, which are natural compounds inhibiting aromatase with about the same activity as aminoglutethimide, the first aromatase inhibitor used clinically. Then, new aromatase inhibitors were designed and synthesized through modulation of the flavonoid skeleton. These compounds were found to possess moderate to high anti-aromatase activity. In this study, we investigated new strategies of flavonoid pharmacomodulation with the aim to increase biological activity and to identify new therapeutic candidate agents for the hormonal treatment of breast cancer. First, we investigated the stereochemical impact on the activity of the 4-imidazolylflavan family. Secondly, we synthesized two new classes of inhibitors, the 4-triazolylflavans and the 7,8-benzo-4-imidazolylflavans. This latter demonstrated a high potential against aromatase. Many perspectives are described which can also additionally increase the activity and probably give a novel drug candidate for the treatment of hormone-dependent breast cancer.

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Informations

  • Détails : 1 vol. (169 f)
  • Notes : Reproduction de la thèse autorisée
  • Annexes : Bibliogr. f. 154-163

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  • Bibliothèque : Université de Limoges (Section Santé). Service Commun de la Documentation.
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : P2005330A
  • Bibliothèque : Bibliothèque interuniversitaire de santé (Paris). Pôle pharmacie, biologie et cosmétologie.
  • Non disponible pour le PEB
  • Cote : MFTH 10828
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