Etudes in vitro et in vivo du métabolisme du mycophénolate et des interactions métaboliques entre médicaments immunosuppresseurs

par Nicolas Picard

Thèse de doctorat en Médecine. Biologie - Sciences - Santé. Pharmacologie

Sous la direction de Pierre Marquet.

Soutenue en 2005

à Limoges , en partenariat avec Université de Limoges. Faculté de médecine et de pharmacie (autre partenaire) .


  • Résumé

    Les médicaments immunosuppresseurs présentent une fenêtre thérapeutique étroite et sont donc soumis au Suivi Thérapeutique Pharmacologique (STP). Le métabolisme, pouvant être responsable de variations d'exposition et d'interactions médicamenteuses, est un facteur à prendre en compte dans le choix des associations thérapeutiques et des doses administrées. Ce travail concerne l'étude du métabolisme de l'acide mycophénolique (MPA, forme active du mycophénolate mofétil, Cellcept®) et des interactions métaboliques entre médicaments immunosuppresseurs. Les voies métaboliques de phase I et de phase II du MPA ont été identifiées in vitro (métabolites, isoformes enzymatiques, localisation tissulaire). Ces études ont mis en évidence le rôle majoritaire des UGT 1A9 et 2B7 dans la formation des deux métabolites principaux du MPA (MPA-phényl-glucuronide, MPAG et MPA-acyl-glucuronide, AcMPAG). Le polymorphisme génétique de l'UGT 1A9 n'a pas pu être associé à des variations des concentrations sanguines du MPAG. En revanche, la mutation G-840A de l'UGT 2B7 semble à l'origine d'une exposition variable à l'AcMPAG, métabolite suspecté d'être à l'origine d'une part de la toxicité du MMF. Nous avons mis en évidence chez des patients transplantés rénaux des différences d'exposition au MPA et à ses métabolites en fonction de l'immunosuppresseur associé (ciclosporine, tacrolimus, sirolimus). Elles impliquent vraisemblablement deux interactions différentes : un effet de la ciclosporine sur l'excrétion biliaire des métabolites du MPA et un effet du tacrolimus sur la pharmacocinétique du MPA, dont la nature exacte reste à étudier. Enfin, à partir de résultats obtenus in vitro noussuggérons que l'interaction métabolique existant entre la ciclosporine et le sirolimus fait essentiellement intervenir le CYP 3A4. Le CYP 3A5, qui contribue largement à la biodisponibilité de la molécule lorsqu'il est exprimé, n'interviendrait que de façon minoritaire dans cette interaction.

  • Titre traduit

    In vitro and in vivo study of mycophenolate metabolism and of metabolic interactions between immunossupressive drugs


  • Résumé

    The immunosuppressive drugs have a narrow therapeutic window and thus require Therapeutic Drug Monitoring (TDM). Metabolism could lead to changes in drug exposure as well as to drug-drug interactions. It should be considered for the choice of drug combination and dosages. This work focuses on the metabolism of mycophenolic acid (MPA, the active moiety of mycophenolate mofetil, Cellcept®) and drug-drug interactions between immunosuppressive drugs. MPA phase I and phase II metabolic pathways were characterized in vitro (metabolites, enzyme isoforms, tissue locations). These studies showed that UGT 1A9 and UGT 2B7 are the main contributors to the production of the two main MPA metabolites (MPA-phenyl-glucuronide, MPAG and MPA-acyl-glucuronide, AcMPAG). UGT 1A9 genetic polymorphism was not associated with changes in MPAG plasma concentrations. On the contrary, the UGT 2B7 G-840A mutation influenced AcMPAG exposure, a metabolite presumably responsible for a part of MMF toxicity. In renal transplant patients, we observed variations in the exposure to MPA and metabolite, depending on the immunosuppressive drug associated (cyclosporin, tacrolimus, or sirolimus). This seems to involve two different interactions: an effect of cyclosporin on MPAG biliary excretion as well as an effect of tacrolimus on MPA pharmacokinetics (of which the mechanism remains to be explored). Finally, based on in vitro experiments, we suggestthat the metabolic interaction between cyclosporin and sirolimus mainly involves CYP 3A4. CYP 3A5, which largely contributes to sirolimus bioavailability (when expressed), would only play a minor role in this interaction.

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Informations

  • Détails : 1 vol. (189 f.)
  • Notes : Reproduction de la thèse autorisée
  • Annexes : Bibliogr. f. 175-189

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