Contribution des modèles expérimentaux dans l'étude des trypanosomoses africaines

par Caroline Boda

Thèse de doctorat en Biologie - Sciences - Santé. Médecine

Sous la direction de Bernard Bouteille et de Maryvonne Kombila.


  • Résumé

    La maladie du sommeil ou trypanosomose humaine africaine (THA) est une pathologie réémergente qui cause un véritable problème de santé publique. La compréhension de la physiopathologie nécessaire à la mise en place de nouvelles thérapeutiques est limitée et les traitements actuels sont les mêmes depuis une trentaine d'années. C'est pourquoi il est indispensable de mettre au point des modèles expérimentaux animaux de la maladie afin de disposer d'un support d'étude. Notre travail de thèse a permis de tester le mégazol dans le traitement de la trypanosomose chez le mouton infecté par Trypanosoma brucei brucei. Les résultats de l'essai thérapeutique et les paramètres pharmacocinétiques mesurés chez le mouton sain ont permis de comprendre que le mégazol administré par voie orale permet d'obtenir une rémission sans rechute des animaux infectés en stade I, à condition que l'absorption digestive s'effectue correctement. Le mégazol a alors été testé chez des singes verts infectés par T. B. Gambiense afin d'optimiser la posologie efficace. Les résultats obtenus sont encourageants et mériteraient d'être approfondis par l'étude des dérivés non mutagènes du mégazol, récemment synthétisés. Nous avons également testé l'efficacité de l'association DFMO-nifurtimox à doses réduites chez un modèle de vervets infectés. Seule une efficacité partielle après traitement oral pendant 8 ou 15 jours a pu être obtenue et devra être expliquée par une étude pharmacocinétique ultérieure. Au cours de notre travail de thèse, nous avons également testé l'activité trypanocide du bleu de méthylène. Cette molécule s'est révélée être active in vitro sur deux souches de trypanosomes africains, en revanche, aucune efficacité n'a pu être obtenue chez la souris infectée et traitée per os ou par voie intra-péritonéale. Plusieurs hypothèses sont émises et mériteraient d'être vérifiées par des études supplémentaires. D'autre part, nous avons essayé de trouver de nouveaux critères de stade plus précoces et plus spécifiques. Pour cela, la technique de cytométrie en flux a été utilisée chez l'homme afin de s'assurer de la faisabilité et de l'intérêt de cette méthode dans les études des THA. Nous avons ensuite utilisé cette technique chez le vervet pour valider un modèle d'étude immunologique de la maladie. Nous avons alors cherché par cytométrie en flux les modifications significatives des sous-types lymphocytaires susceptibles d'aboutir à de nouveaux critères diagnostiques. Les résultats ont mis en évidence une augmentation significative des lymphocytes B dans le liquide céphalo-rachidien au cours de l'infection. Le vervet semblerait constituer un bon modèle pour approfondir ces résultats et pour la mise au point d'un test diagnostic de terrain.

  • Titre traduit

    Contribution of experimental models in the study of african trypanosomiasis


  • Résumé

    Human African trypanosomiasis (HAT) or sleeping sickness is a re-emerging disease responsible for a major public health problem. Knowledges about its physiopathology are necessary to find out new therapeutics but few studies are available. There is an urgent need to work with new experimental models to test trypanocidal activity of new drugs. In this work, we tested first megazol in Trypanosoma brucei brucei-infected sheep and its pharmacokinetics in uninfected sheep. Results showed megazol is efficient to treat stage I of trypanosomiasis in sheep if oral absorption occurs properly but this parameter seem to be very variable. Then, megazol was tested in T. B. Gambiense-infected African green monkeys in order to find out the optimal dosing. The results should be completed by further studies with more animals and with non mutagenic megazol derived compounds. Combination of two trypanocidals, DFMO and nifurtimox, bas been tested at low dosing in infected African green monkey. DFMO associated to nifurtimox given per os during 8 or 15 days couldn't cure the all animals. These results should be explained by a pharmacokinetics study of the combination. In a further study, we tested trypanocidal activity of methylene blue in vitro and in vivo. We obtained IC50 suggesting methylene blue could be active on trypanosomal infections. However, methylene blue given per os or intra-peritonealy couldn't cure infected mice. Several hypothesis are discussed and deserve to be verified. In an other hand, we tried to find out new criteria more precoce and specific for the stage diagnostic. We first adapted the method of flow cytometry to analyse blood and cerebrospinal fluid of infected patients and ensure its utility to study sleeping sickness. Then, we reproduce the experiment in infected African green monkeys to analyse the lymphocytes subset in blood and cerebrospinal fluid every two weeks. Results showed an increase in lymphocytes B during the disease course. African green monkey could be a good immunological model of the disease to precise these first results and to develop a field test for stage diagnosis.

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Informations

  • Détails : 1 vol. (225 f.)
  • Notes : Reproduction de la thèse autorisée
  • Annexes : Bibliogr. f. 192-221

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  • Bibliothèque : Université de Limoges (Section Santé). Service Commun de la Documentation.
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : M2005310A
  • Bibliothèque : Bibliothèque interuniversitaire de santé (Paris). Pôle pharmacie, biologie et cosmétologie.
  • Non disponible pour le PEB
  • Cote : MFTH 6676
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