Conception de récepteurs circulants anti-lymphangiogéniques par clonage de la séquence codante du gène humain VEGFR-3 : : application en cancérologie

par Dany Leclers

Thèse de doctorat en Biologie moléculaire

Sous la direction de Michel Rigaud.

Soutenue en 2005

à Limoges , en partenariat avec Université de Limoges. Faculté de médecine et de pharmacie (autre partenaire) .


  • Résumé

    La lymphangiogenèse correspond au processus physiologique qui aboutit à la formation de nouveaux vaisseaux lymphatiques à partir du réseau vasculaire initial. Son implication est particulièrement décisive au moment du développement tumoral, en participant notamment à la potentialisation de la dissémination dans l'organisme des cellules métastatiques. Les nouvelles stratégies thérapeutiques destinées à limiter la dissémination des métastases, point critique de l'évolution tumorale, désignent de plus en plus fréquemment les vaisseaux lymphatiques comme des cibles d'intérêt. Au cours de nos travaux, nous avons réalisé des récepteurs circulants dans le but d'inhiber la lymphangiogenèse tumorale. Ces molécules ont été conçues à partir du gène humain du récepteur VEGFR-3, seul inducteur connu à ce jour de la lymphangiogenèse tumorale, en réponse aux facteurs de croissance VEGF-C et VEGF-D. Nos résultats indiquent que les récepteurs circulants inhibent la croissance des cellules de l'endothélium des vaisseaux lymphatiques d'origine humaine, réduisent leur capacité de migration en réponse aux facteurs de croissance tumoraux et empêchent l'organisation de structures vasculaires lymphatiques en formation.

  • Titre traduit

    Anti-lymphangiogenesis circulating receptors : cloning of the coding sequence of the human VEGFR-3 gene and applications in cancerology


  • Résumé

    Lymphangiogenesis corresponds to the neo-formation of lymphatic vessels. Tumor development is associated with an increase in the vascular networks near the tumor. The production of growth factors stimulating the neo-formation of lymphatic vessels by cancer cells constitutes one of the adaptations responsible for metastatic propagation. VEGF-C and VEGF-D are released by tumor cells and bind to a unique receptor expressed on lymphatic endothelial cells : VEGFR-3. It has been established that VEGFR-3 mediated activation of endothelial cells is crucial for tumor cell spread via lymphatic vessels. For this reason, inhibiting VEGF-C and VEGF-D interaction with VEGFR-3 appears to be a promising strategy to prevent tumor spread to lymphatic nodes. Here we report the design of chimeric soluble VEGFR-3 aimed at trapping VEGF-C and VEGF-D and their capacity to inhibit in vitro endothelial lymphatic cell migration and formation of microtubules. We demonstrated that gene transfer of VEGFR-3 coding plasmid to CHO cells is efficient, that the protein produced can be secreted and is active. Secreted VEGFR-3 was able to inhibit proliferation and migration of VEGF-C/-D stimulated endothelial lymphatic cells in a collagen-matrix assay. We also showed that the chimeric VEGFR-3 receptors prevented lymphatic cells from forming microtubules.

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Informations

  • Détails : 1 vol. (273 f.)
  • Notes : Reproduction de la thèse autorisée
  • Annexes : Bibliogr. f. 207-234

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  • Disponible pour le PEB
  • Cote : M2005100F
  • Bibliothèque : Bibliothèque interuniversitaire de santé (Paris). Pôle pharmacie, biologie et cosmétologie.
  • Non disponible pour le PEB
  • Cote : MFTH 6613
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