Etude des mécanismes inflammatoires au cours de la trypanosomose humaine africaine : applications en diagnostic et en thérapeutique

par Bertrand Courtioux

Thèse de doctorat en Biologie - Sciences - Santé. Médecine. Immunologie et parasitologie

Soutenue en 2005

à Limoges en cotutelle avec l'Universidade Federal do Rio de Janeiro , en partenariat avec Université de Limoges. Faculté de médecine et de pharmacie (autre partenaire) .


  • Résumé

    La trypanosomose humaine africaine (THA) est une parasitose réémergente qui pose un réel problème de santé publique. Deux stades sont classiquement décrits dans l'évolution de la maladie, le stade lymphatico-sanguin (stade 1) et le stade nerveux (stade 2). Le diagnostic du stade 2 et la discrimination entre les stades, dont dépend le traitement, reste difficile. Le critère habituellement retenu hormis la présence du trypanosome est une élévation de la cytorachie supérieure à 5 éléments/µL de liquide céphalo rachidien (LCR). Ce dernier critère est discutable car non spécifique. Notre travail de thèse a permis de préciser le type de cellules lymphocytaires impliquées dans la THA, à la fois dans le sang et dans le LCR de patients. Nous avons montré que dans le sang des malades, tous stades confondus, la proportion de lymphocytes B (CD19) augmente alors que celle des lymphocytes T diminue confirmant le caractère immunosuppressif de la maladie. Dans le LCR l'augmentation des cellules B CD19 chez les patients en stade 2, pourrait constituer un nouveau critère du stade nerveux. D'autre part nous avons cherché à comprendre quels étaient les mécanismes d'attraction des lymphocytes dans le système nerveux central par la mesure dans le sérum et le LCR de IL-1β, IL-8, MIP-1α, MCP-1 et RANTES. Le taux de MCP-1 dans le LCR semble être caractéristique des patients en stade 2 et pourrait constituer un autre marqueur du stade nerveux. Des travaux antérieurs ont montré que la réponse immunitaire induite au cours de la THA dans le SNC, conduit à la production d'anticorps anti-galactocérébrosides et anti-neurofilaments spécifiques du stade 2. Nous avons développé un test de terrain permettant de rechercher de façon simple ces anticorps dans le LCR des patients pour aider au diagnostic du stade de la maladie. Afin d'améliorer ce test et grâce à des analyses glycolipidiques du parasite, nous avons mis en évidence la présence de glucosylcéramide. La glucosylcéramide synthase pourrait être impliquée dans les mécanismes d'apoptose décrits dans la THA et dans les mécanismes de chimiorésistance. Des essais d'immunisation avec les produits de synthèse de cette enzyme montrent une protection contre le parasite.

  • Titre traduit

    Inflammatory mechanisms study during human african trypanosomiasis : diagnosis and therapeutic application


  • Résumé

    The human African trypanosomiasis (HAT) is a re emerging disease, which represents a real public health problem. Two stages are classically described in the evolution of the disease, the heamo-lymphatic stage (stage 1) and the nervous stage (stage 2). Both diagnosis of stage 2 and discrimination between the stages, which is crucial to determine the treatment to apply, remain difficult. Except the presence of the trypanosome, the criterion usually taken into account is an increased cell number, upper than 5 cells/µL, in the cerebrospinal fluid (CSF). This last criterion remains controversial because it is considered as not specific enough. Our PhD work specifies the nature of the lymphocytic cells that are involved in the HAT, both in the blood and the CSF of patients. We show that, whatever the HAT stage, the proportion of B cells (CD19) increases in the patients' blood whereas the number of T cells decreases, thus confirming the immunosuppressive character of the disease. In the CSF, the increased number of CD19 cells observed for stage 2 patients could constitute a new criterion of the nervous stage. Furthermore, we tried to understand by which mechanisms lymphocytes were attracted in the central nervous system. To understand this phenomenon, we measured the rates of IL-1β, IL-8, MIP-1α, MCP-1 and RANTES, both in serum and in CSF and showed that MCP-1 rate in CSF seems to be characteristic of the stage 2 and could constitute another marker of the nervous stage. Previous work have shown that, only during stage 2 of HAT in the CNS, the immune system produces anti-galactocerebrosides and anti-neurofilaments antibodies, so we developed a field test to detect these antibodies, such as to help practicers to diagnose the stage of the disease. To improve this test, we analyzed the glycolipids in the parasite membranes and could highlight the presence of both glucosylceramide and its enzyme (glucosylceramide synthase), which could play a role in the apoptosis mechanisms described in HAT. The glucosylceramide synthase is also known for its action in the mechanisms of resistance to drugs. Then, we developed immunization tests with the products of this enzyme and showed a protective effect against the parasite.

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Informations

  • Détails : 1 vol. (312 f.)
  • Notes : Reproduction de la thèse autorisée
  • Annexes : Bibliogr. f. 226-250

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  • Bibliothèque : Université de Limoges (Section Santé). Service Commun de la Documentation.
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : M2005100B
  • Bibliothèque : Bibliothèque interuniversitaire de santé (Paris). Pôle pharmacie, biologie et cosmétologie.
  • Non disponible pour le PEB
  • Cote : MFTH 7117
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