Caractérisation fonctionnelle d'un récepteur nucléaire de la famille FTZ-F1 (Fushi Tarazu-Factor 1) chez le parasite trématode schistosoma mansoni

par Benjamin Bertin

Thèse de doctorat en Biologie moléculaire

Sous la direction de Raymond Pierce.

Soutenue en 2004

à Lille 2 .


  • Résumé

    Avec plus de 200 millions de personnes infectées et 600 millions d'individus exposés, les schistosomiases représentent la deuxième endémie parasitaire mondiale après le paludisme. L'utilisation d'une seule drogue (avec la description des premiers isolats résistants) et l'absence actuelle de vaccin disponible, témoignent de l'urgence et du besoin de développer de nouvelles stratégies de lutte contre le parasite. Le développement rationnel et efficace de nouvelles cibles chimiothérapeutiques et/ou vaccinales passe par une meilleure compréhension des mécanismes de développement et de différenciation du schistosome. Dans ce cadre, les récepteurs nucléaires d'hormones constituent des candidats d'étude privilégiés. Les récepteurs nucléaires sont une superfamille de facteurs de transcription ligand dépendant, impliqués dans les processus liés au développement et à la différenciation chez les métazoaires. Six membres ont été isolés chez le schistosome, dont SmFtz-F1 (S. Mansoni Fushi Tarazu-Factor1), objet d'étude de cette thèse. Les rôles des orthologues de ce récepteur, dans les processus du développement et de la différenciation sexuelle, au sein d'autres organismes, pourraient présager des fonctions similaires chez le parasite. Les membres de la famille Ftz-F1 sont des récepteurs orphelins (sans ligand caractérisé) se liant à l'ADN en monomères. La caractérisation fonctionnelle approfondie de SmFtz-F1 a révélé une conservation de certaines grandes fonctions, mais a surtout dévoilé l'existence de propriétés originales qui pourraient être propres à ce récepteur de schistosome. En effet, la modélisation moléculaire de son domaine de liaison au ligand suggère l'existence d'une activité ligand dépendante, indiquant que SmFtz-F1 ne serait pas un récepteur orphelin. De plus, nous avons observé, pour la première fois, une dimérisation originale et spécifique entre SmFtz-F1 et un homologue au récepteur RXR de vertébré chez le schistosome, SmRXR1 (Schistosoma mansoni Retinoid X Receptor 1). D'une manière générale, l'identification de mécanismes transcriptionnels et/ou de voies de signalisation propres au parasite, participe(nt), d'une part, à la compréhension des mécanismes de l'évolution du développement animal, et d'autre part, constitue une étape importante dans la recherche de nouveaux moyens de lutte contre les schistosomiases.


  • Résumé

    Schistosomiasis is a major public health problem afflicting 200 million people with 600 million exposed to infection, and represents the second most important worldwide parasitic disease after malaria. In the absence of an effective vaccine and with only one drug effective against all schistosome species, there is a clear need for novel treatments. A rational approach to this problem is to characterize schistosome proteins that are potentially strongly involved in parasitic development and differentiation and are thus chemotherapeutic targets. One such family of proteins is represented by the nuclear hormone receptors (NRs). Nuclear receptors constitute a superfamily of ligand-dependent transcription factors which regulate a wide array of physiological and vital processes in the metazoa, including growth, development, sexual differentiation and metabolism. Six members of this superfamily have been isolated in schistosomes. The aim of this work was to investigate the functional properties of one of them, SmFtz-F1 (Schistosoma mansoni Fushi Tarazu-Factor 1). The Ftz-F1 subfamily contains orphan receptors that bind to their response element as monomers. The functional characterization of SmFtz-F1 has shown some conserved functions, but has especially revealed original functional properties that could be specific for this schistosome receptor. Indeed, the 3D modelling of the E domain suggests that SmFtz-F1 could be a ligand-dependant nuclear receptor. Moreover, we have observed, for the first time, an original and specific interaction between SmFtz-F1 and a schistosome RXR homologue, SmRXR1 (S. Mansoni Retinoid X Receptor). Overall, the characterization of specific parasite signaling pathways, first, allows the comprehension of the molecular mechanisms involved in the evolution of animal developement and, second, represents a key step in the search for new strategies to control schistosomiasis.

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Informations

  • Détails : 1 vol. (192 f.)
  • Notes : Publication autorisée par le jury
  • Annexes : Bibliogr. f. 168-192

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  • Bibliothèque : Université du droit et de la santé. Service Commun de la Documentation. BU Santé - Learning center.
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : 50.379-2004-47-C
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