Utilisation de l'outil informatique dans la conception rationnelle de médicaments

par Amaury Farce

Thèse de doctorat en Modélisation moléculaire. Sciences du médicament

Sous la direction de Philippe Chavatte.

Soutenue en 2005

à Lille 2 .


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  • Résumé

    La recherche en chimie thérapeutique a pour objectif de fournir des molécules originales présentant une activité biologique permettant de les utiliser comme médicaments. Cet objectif doit être intégré dans la démarche d'ensemble du développement d'un nouveau médicament, processus de plus en plus long et coûteux. De ce fait, la recherche de nouvelles molécules d'intérêt thérapeutique doit répondre à des exigences de rapidité et de coût qui ont conduit à des efforts constants de rationalisation. Dans cette démarche de conception rationnelle de médicaments, la modélisation moléculaire est un outil récent dont le développement est lié à la commercialisation à la fois d'ordinateurs offrant une très grande capacité de calcul et une remarquable qualité graphique et de logiciels permettant la construction, la représentation et la manipulation de modèles moléculaires tridimensionnels. Nos travaux ont été menés dans le cadre des projets conduits au laboratoire, et ont été plus spécialement consacrés aux Récepteurs Activés par les Proliférateurs de Péroxysomes (Peroxisomes Proliferator Activated Receptors � PPARs) dans le cadre du traitement du diabète de type II, aux agents anticancéreux se fixant à la tubuline, et aux ligands mélatoninergiques disposant d'un grand potentiel thérapeutique dans le traitement des troubles des rythmes biologiques considérés dans le sens le plus vaste. A cette fin, nous avons employé des méthodes variées allant des stratégies basées sur l'étude directe des interactions ligand-récepteur par docking flexible à des stratégies plus indirectes telles que le QSAR pour définir des zones d'interactions favorables dans l'espace entourant les ligands préalablement alignés dans une conformation supposée bioactive. D'autre part, la structure des récepteurs mélatoninergiques n'étant pas connue expérimentalement, nous avons reconstruit des modèles de ces protéines par homologie comparative avant d'optimiser leur géométrie pour rendre compte de leur mécanisme d'activation spécifique. Ces différentes approches constituent une boîte à outils dans laquelle il convient de choisir la méthode la plus appropriée pour traiter un problème et se complètent mutuellement, tout en faisant de la modélisation moléculaire un objet à l'interface de l'informatique, de la chimie de synthèse, de la chimie quantique et de la biologie, ce qui représente bien la complexité de la conception de médicaments et les nécessaires interactions entre les différents domaines de connaissance

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Informations

  • Détails : 1 vol. ( viii-179-c f.)
  • Notes : Publication autorisée par le jury
  • Annexes : Bibliogr. f. 152-179

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  • Bibliothèque : Université du droit et de la santé. Service Commun de la Documentation. BU Santé - Learning center.
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : 50.379-2005-29-C
  • Bibliothèque : Bibliothèque interuniversitaire de santé (Paris). Pôle pharmacie, biologie et cosmétologie.
  • Non disponible pour le PEB
  • Cote : MFTH 7600
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