Conception, synthèse et évaluation pharmacologique d'aminoquinazolines, inhibiteurs potentiels d'activités tyrosine kinases

par Matthieu Desroses

Thèse de doctorat en Sciences du médicament

Sous la direction de Patrick Depreux.

Soutenue en 2005

à Lille 2 .


  • Résumé

    La famille des récepteurs de facteur de croissance ErbB/HER est constituée de quatre récepteurs transmembranaires codés par les protooncogènes c-erbB-1/HER/EGFR, c-erbB-2/neu/HER-2, c-erbB-3/HER-3, c-erbB-4/HER-4. Ces récepteurs sont impliqués dans une grande variété de processus physiologiques cellulaires mais sont également associés à diverses pathologies, y compris le Cancer. Les voies de signalisation de l'EGFR jouent un rôle dans beaucoup d'aspects de la biologie des cellules tumorales et la surexpression de l'EGFR est rapportée dans un certain nombre de lignées cancéreuses humaines. En effet, il a été montré que l'activation de l'EGFR pouvait exalter des processus responsables de la croissance et de la progression tumorale, comme notamment la promotion de la prolifération, de l'angiogenèse et l'inhibition de l'apoptose. Par conséquent, les composés inhibant l'activité tyrosine kinase de l'EGFR sont potentiellement intéressants d'un point de vue thérapeutique comme nouveaux agents anticancéreux. Le milieu de la dernière décennie a été marqué par la découverte d'une série d'inhibiteurs de l'activité tyrosine kinase de l'EGFR sélectifs et compétitifs de l'ATP que sont les 4-anilinoquinazolines. L'IressaTM (ZD1839, Gefitinib) et le TarcevaTM (OSI774, Erlotinib) appartiennent à cette classe de composés et sont actuellement en études cliniques de phases III. Cependant, l'IressaTM qui a pour cible le cancer du poumon non à petites cellules (NSCLC) n'a pas amélioré la survie de l'ensemble de la population sur laquelle il a été évalué. Par conséquent, il est primordial d'améliorer la structure de ce composé phare et ceci d'une part en termes de drug delivery et d'autre part sur la base d'études de modélisation moléculaire, en terme de sélectivité. En outre, le cancer de la prostate, associé entre autre à des dysfonctionnements relatifs à l'EGFR, souffre d'un manque important de traitements efficaces, en particulier dans sa phase hormono-indépendante. Les modifications structurales apportées à la structure du ZD1839 pourraient induire des propriétés intéressantes dans l'axe thérapeutique de ce type de cancer. Dans ce but, nous avons préparé une quarantaine de 4-aminoquinazolines possédant des chaînes éthers latérales 7-n. Butoxy et 6-diéthylaminoéthoxy et différent par la nature du groupement amino. Ces composés possèdent une dissymétrie au niveau des chaînes éthers jusqu'alors peu étudiée dans la littérature. Il nous a donc paru intéressant de synthétiser des composés dits " isomères de position ", possédant les chaînes éthers latérales 6-n. Butoxy et 7-diéthylaminoéthoxy. Nous discutons ici de la synthèse et des activités biologiques des différents composés. Les premiers résultats pharmacologiques obtenus, nous permettent de décrire quelques relations structures-activités.


  • Résumé

    The ErbB/HER growth factor receptor family is constituted by four transmembrane receptors encoded by protooncogenes, c-erbB-1/HER/EGFR, c-erbB-2/neu/HER-2, c-erbB-3/HER-3, c-erbB-4/HER-4 and involved in a wide variety of normal cellular control processes and is also associated with various malignancies, including cancer. Overexpression of EGFR is reported in a variety of human tumors. EGFR signaling impacts on many aspects of tumor biology. Activation of EGFR has been shown to enhance processes responsible for tumor growth and progression, including the promotion of proliferation, angiogenesis and inhibition of apoptosis. Consequently, compounds which inhibit the kinase activity of EGFR are of potential interest as new therapeutic antitumor agents. The middle of the past decade was marked by the discovery of the 4-anilinoquinazolines, a series of potent and selective ATP-competitive inhibitors of EGFR kinase. IressaTM (ZD1839, Gefitinib) and TarcevaTM (OSI774, Erlotinib) are EGFR inhibitors belonging to this class of compounds and are currently in phase III trial. However, IressaTM which target the Non-Small Cell Lung Cancer (NSCLC) failed to improve survival in the overall population and consequently it is crucial to improve the structure of the lead by modifications of side chains in terms of drug delivery and, on the basis of modeling studies, in terms of selectivity. In addition, such structural modifications could induce interesting properties on human prostate cancer which could be induced by EGFR dysfunctions and which suffers from a lack of efficient treatment, particularly in its hormone independent phase. For this purpose, we prepared several 4-aminoquinazolines bearing 7-n. Butoxy and 6-diethylaminoethoxy ethers side chains with modifications at the 4-amino substituent. These compounds have dissymmetric ethers chains, which are poorly studied in the literature. It thus appeared interesting to us to synthesize compounds called isomers of position, having the ethers side chains 6-n. Butoxy and 7-diethylaminoethoxy.

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Informations

  • Détails : 1 vol. (278 f.)
  • Notes : Publication autorisée par le jury
  • Annexes : Bibliogr. f. 259-278

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