Conception, synthèse et évaluation pharmacologique de γ-carbolines, inhibiteurs potentiels de 5-lipoxygénase et de cyclooxygénases

par Alexandre Bridoux

Thèse de doctorat en Chimie organique. Pharmacochimie

Sous la direction de Jean-Pierre Hénichart.

Soutenue en 2005

à Lille 2 .


  • Résumé

    Deux systèmes enzymatiques clés dans l’inflammation se sont révélés être impliqués dans de nombreux cancers (côlon, pancrés, sein, poumon) et notamment dans le cancer de la prostate (CaP). La 5-lipoxygénase (5-LO) contrôle la formation des leucotriènes, médiateurs de l’inflammation de l’allergie. La cyclooxygénade existe sous deux isoformes : COX1 et COX2. COX1 est exprimée de manière constitutive et COX2 est exprimée de manière inductible. La voie des cyclooxygénases contrôle la formation des prostaglandines, médiateurs de la réponse inflammatoire. En regard des similitudes de leurs surexpressions dans le cancer humain, il est possible d’envisager un ouveau traitement du cancer ciblé sur la dérégulation du métabolisme de l’acide arachidonique. L’objet de cette étude est de participer à la recherche sur le cancer de la prostate par la conception puis la synthèse en parallèle de N-benzoyltétrahydro--carbolines, inhibiteurs potentiels mixtes 5-LO / COXs. Dans ce but, un stratégie de synthèse de type convergence fut développée à partir de chlorhydrates de phénylhydrazine substitués en position para et de dérivés de pipéridin-4-one qui se cyclisent en tétrahydro--carbolines par catalyse acide (méthode de Fischer). Parallèlement à cette voie de synthèse, un composé inhibiteur de la 5-LO, le méthoxttétrahydropyranne (MTHP) du ZD-2138, est alkylé par une chaîne polyméthyllénique à 3 carbones. La condensation de la tétrahydro--carboline et du MTHP alkylé en milieu basique fournit un composé dont l’azote indolique libre est ensuite benzoylé ou benzylé. Les activités 5-LO et COX1/COX2 ont été obtenues ex vivo sur sang total humain. Les tests concernant l’inhibition de la prolifération cellulaire sont effectués sur différentes lignées cellulaires (de type L-1210, MCF7 et PC-3) afin de mettre en évidence le pouvoir cytotoxique des composés.


  • Résumé

    Two key enzymatic systems in the inflammation process revealed being implicated in many cancers (colon, pancreas, breast, lng) and more particularly in prostate cancer (Pca). The 5-lipoxygenase (5-LO) monitors leucotrienes’ formation which are inflammation of allergy mediators. There are two isoforms of the cyclooxygenase enzyme : COX1 and COX2. COX1 is constitutively expressed and COX2 is the inducible isoform. The cyclooxygenases monitor the formation of the prostaglandins, responsive inflammation mediators. Facing the similarities of the overexpressions of those enzymes in human cancer, a new treatment based on the disregulation of the arachidonic acid metabolism can be considered. The purpose of this study is to participate to the Pca therapeutical research particularly in its hormono-independant sate by the rational design, the organic synthesis and then the pharmacological valuation of some N-benzoyltetrahydro--carbolines, a new class f potential 5-LO/COX dual inhibitors. With this intention, a convergent synthetic strategy was developed starting from para substituted phenylhydrazine chlorides and 4-piperidone derivatives which further cyclise in tetrahydro--carbolines by an acid catalysis (the Fischer method). In parallel, a 5-LO inhibitor, the methoxytetrahydropyran (MTHP) part of ZD-2138, is alkylated by a polymethylenic scheme composed of three carbon atoms. The condensation reaction between the tetrahydro--carboline and the alkylated MTHP in alkaline medium results in a compound which is subsequently benzoylated or benzylated. 5-LO and COX1/COX2 activities were obtained ex vivo on human whole blood. The tests measuring the inhibition of the cellular proliferation were achieved on different cellular issues (L-1210, MCF7, PC-3) in order to display the cytotoxic potential of the compounds.

Consulter en bibliothèque

La version de soutenance existe sous forme papier

Informations

  • Détails : 1 vol. (224 f.)
  • Notes : Publication autorisée par le jury
  • Annexes : Bibliogr. f. 200-224

Où se trouve cette thèse ?

  • Bibliothèque : Université du droit et de la santé. Service Commun de la Documentation. BU Santé - Learning center.
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : 50.379-2005-22-C
  • Bibliothèque : Bibliothèque interuniversitaire de santé (Paris). Pôle pharmacie, biologie et cosmétologie.
  • Non disponible pour le PEB
  • Cote : MFTH 7406
Voir dans le Sudoc, catalogue collectif des bibliothèques de l'enseignement supérieur et de la recherche.