Etude du récepteur nucléaire peroxisome proliferator-activated receptor alpha (PPARα) in vivo par recombinaison homologue : création et caractérisation de souris humanisées pour PPARα, création de souris porteuses de l'inactivation conditionnelle de PPARα

par Caroline Duval

Thèse de doctorat en Sciences pharmaceutiques

Sous la direction de Bart Staels.

Soutenue en 2005

à Lille 2 .


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  • Résumé

    L’athérosclérose est une pathologie inflammatoire chronique de la paroi vasculaire, caractérisée par l’accumulation graduelle de lipides dans la paroi interne des artères. PPARα est un récepteur nucléaire activé par les médicaments hypolipémiants de la classe des fibrates, utilisés dans le traitement de désordres métaboliques prédisposant à l’athérosclérose. PPARα joue un rôle majeur dans l’homéostasie lipidique et glucidique, mais aussi dans le contrôle de l’inflammation vasculaire et apparaît donc comme une cible thérapeutique très intéressante. Le but de nos travaux était de préciser le rôle de PPARα in vivo, via la création de deux modèles de souris génétiquement modifiées par recombinaison homologue, les souris humanisées pour le gène PPARα (KIPPARα) et les souris déficientes pour PPARα de façon tissu-spécifique. Ainsi, après obtention des souris KIPPARα, nous nous sommes intéressés, dans un premier temps ; à la réponse métabolique des souris KIPPARα à un traitement fénofibrate. D’une part, nous avons montré que la protéine h PPARα ne semble pas jouer un rôle prépondérant dans le foie humain, en accord avec l’absence d’induction des gènes cibles due à la faible expression hépatique de hPPARα. D’autre part, les souris KIPPARα soulignent l’importance des tissus périphériques dans la baisse des TG plasmatiques obtenue après un traitement hypolipémiant et devraient nous permettre de déterminer les mécanismes moléculaires impliqués chez l’homme. Avec la caractérisation des souris KIPPARα, nous avons donc validé la création d’un modèle des souris humanisées idéal pour étudier la fonction de la protéine hPPARα in vivo. Par ailleurs, afin de définir la contribution des différents tissus exprimant PPARα dans les effets physiologiques observés suite à une activation de PPARα, nous avons généré des souris porteuses de l’inactivation conditionnelle de PPARα (« floxées »). Ces souris nous permettront, après croisement avec des souris PPARα-déficientes dans le/les tissus d’intérêt.

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Informations

  • Détails : 1 vol. (153 f.)
  • Notes : Publication autorisée par le jury
  • Annexes : Bibliogr. f. 106-153

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  • Bibliothèque : Université du droit et de la santé. Service Commun de la Documentation. BU Santé - Learning center.
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : 50.379-2005-4 C
  • Bibliothèque : Bibliothèque interuniversitaire de santé (Paris). Pôle pharmacie, biologie et cosmétologie.
  • Non disponible pour le PEB
  • Cote : MFTH 7414
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