Recherche de nouveaux partenaires protéiques du Récepteur de l'Acide Rétinoïque : étude des interactions RAR-PLZF et RAR-PCNA

par Perrine Martin

Thèse de doctorat en Sciences de la vie et de la santé

Sous la direction de Philippe Lefebvre.

Soutenue en 2005

à Lille 2 .


  • Résumé

    Les Récepteurs de l'Acide Rétinoïque (RAR) interagissent, de manière dépendante du ligand, avec beaucoup de corégulateurs qui participent à un large spectre de réponses biologiques, allant du développement embryonnaire au contrôle de la croissance cellulaire. La fonction transactivatrice de ces facteurs de transcription inductibles par leur ligand réside principalement, mais pas exclusivement, dans leur domaine de liaison du ligand (AF2) qui recrute ou se dissocie de corégulateurs de manière dépendante du ligand. Néanmoins, les fonctions du RAR AF2-indépendantes sont peu élucidées. Au cours de cette étude, nous avons identifié, par un crible double hybride dans la levure, deux nouveaux partenaires du RARa, les protéines PLZF (Promyelocytic Leukemia Zinc Finger) et PCNA (Proliferating Cell Nuclear Antigen). Ces deux protéines interagissent physiquement et fonctionnellement avec le RARa et agissent en tant que répresseurs du RARa. Néanmoins, elles possèdent des fonctions bien distinctes et exercent leur effet répresseur par des domaines et des mécansimes différents. Dans ce travail, nous avons mis en évidence que PLZF interfère probablement avec la dimérisation RAR-RXR, alors que PCNA interagit avec l'hétérodimère RAR-RXR lié à son élément de réponse et réprime son activité transcriptionnelle de manière promoteur- et cellule-spécifique. Nos observations définissent donc de nouveaux mécanismes par lesquels l'activité du RARa est contrôlée, et nous permettent, par extrapolation, de faire le lien entre RARa, développement embryonnaire et hématopoïèse, dans le cas de PLZF d'une part, et entre RARa, cycle cellulaire et réparation de l'ADN, dans le cas de PCNA, d'autre part.


  • Résumé

    The Retinoic Acid Receptors (RAR) interact, in a ligand-dependent manner, with many coregulators which are involved in a broad spectrum of biological responses, from embryonic development to cell growth control. The transactivation function of these ligand-inducible transcription factors resides mainly, but not exclusively, in their Ligand Binding Domain (AF2) which recruits or dissociates coregulators in a ligand-dependent manner. Nevertheless, the RAR AF2-independent functions are not much elucidated. In this study, we have identified, by yeast two-hybrid screen, new RARa two partners, the PLZF (Promyelocytic Leukemia Zinc Finger) and PCNA (Proliferating Cell Nuclear Antigen) proteins. These two proteins interact physically and functionally with the RARa and act as RARa repressors. In addition, they have very distinct functions and exert their repressor effect through different domains and via different mechanisms. We have demonstrated that PLZF interferes probably with RAR-RXR dimerization. In contrast, PCNA interacts with RAR-RXR heterodimer bound to its response element and represses its transcriptional activity in a promoter- and cell-specific manner. These observations demonstrate new mechanisms by which RARa activity is controlled, and suggest a link between RARa, embryonic development and hematopoiesis in the case of PLZF and between RARa, cell cycle and DNA repair in the case of PCNA.

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Informations

  • Détails : 1 vol. (169 f.)
  • Notes : Publication autorisée par le jury
  • Annexes : Bibliogr. f. 147-169

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  • Bibliothèque : Université du droit et de la santé. Service Commun de la Documentation. BU Santé - Learning center.
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : 50.379-2005-3-C
  • Bibliothèque : Bibliothèque interuniversitaire de santé (Paris). Pôle pharmacie, biologie et cosmétologie.
  • Non disponible pour le PEB
  • Cote : MFTH 7408
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