Synthèse de C-naphtylglycosides modifiés sur la partie sucre et d'analogues de C-glycosylangucyclinones

Synthesis of sugar modified C-naphtylglycosides and C-glycosylangucyclinone analogues

• Auteur / Autrice : Quang Vu Nguyen
• Direction : Gilles Dujardin
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Chimie
• Date : Soutenance en 2005
• Etablissement(s) : Le Mans
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Laboratoire de chimie et physicochimie macromoléculaire (Le Mans)

Mots clés

Mots clés contrôlés

Hydroboration

Diels-Alder, Réaction de

Fluoration

Résumé

Les angucyclines constituent une des classes d'antibiotiques les plus importantes parmi celles dont la biosynthèse procède à partir de précurseurs polycétoniques. La structure de ces molécules comprend un lien C-arylglycosidique liant un hexose partiellement désoxygéné (classiquement en positions 2 et 6) à un système tétracyclique partiellement aromatique. Ce travail a contribué au développement de méthodologies de synthèse de C-naphtylglycosides modifiés sur la partie glycosidique, celles-ci devrant permettre d'accéder en particulier à de nouveaux analogues de 5-aza-C-glycosylangucyclinones pour évaluation de leurs propriétés antitumorales. Nous avons, d'une part, développé une synthèse convergente basée sur des étapes de ß-Cglycosylation et d'azacycloaddition [4+2] permettant l'obtention de différents analogues de Cglycosyl angucyclinones avec différentes modifications en position 6' du sucre (OAc, OH, Br, N3 et NH2). L'évaluation biologique préliminaire de l'analogue acétylé effectuée sur trois lignées cancéreuses humaines a fourni des résultats très satisfaisants (IC50 = 5. 10-7M sur KB, MC et MCF7). Nous avons également réalisé la construction de la partie glycosidique via une stratégie originale faisant intervenir une hétérocycloaddition [4+2] à demande électronique inverse suivie de modifications fonctionnelles. Nous avons développé une nouvelle réaction tandem hautement stéréocontrôlée comprenant trois étapes successives réalisées en une seule séquence : 1'hydroboration de la double liaison, la réduction de la fonction acétalique et l'oxydation du borane. Cette stratégie permet un accès rapide à des ß-C-naphtyl-2-désoxyglycosides présentant une grande diversité sur la partie glycosidique et pouvant être étendue en série alkyle. Nous avons également développé une synthèse régiocontrôlée de dihydropyranes 6'-fluorés et 6',6'-gembisfluorés via la mono- ou la difluoration à partir des alcools allyliques ou des dérivés carbonylés a,ß-insaturés correspondants. L'application de la réaction tandem sur ces dérivés fluorés nous a permis d'obtenir les premiers C-naphtylolivosides mono et gembisfluorés sur la position 6'.

The angucyclines, tetracyclines and anthracyclines are important antibiotic classes, biosynthetized from polycetonic precursors. A significant fraction of these compounds displays a C-aryl glycosidic substructure linking in anomer position a partially deoxygenized hexose (classically in positions 2 and 6) with a tri- or tetracyclic system partially aromatic. This work has contributed to develop an efficient synthetic route to synthesize some sugar-modified C-naphtylglycosides with the aim to lead to new angucycline analogues including 5-aza compounds and to study their biological activities. Firstly, we developed a convergent synthesis based on classical ß-C-glycosylation and azacycloaddition [4+2] of five 5-aza angucyclines (OAc, OH, Br, N3 et NH2). The preliminary biological evaluations give us satisfactory results on three 3 cancerous human celllines. (IC50 = 5. 10-7M on KB, MC and MCF7). Then, for the same goal, we have tried to reach by the way of sugar construction via naphtyl substituted dihydropyrans obtained by heterocycloaddition [4+2] and then functionally modified. Under standard hydroboration-oxidation conditions, the dihydropyrans underwent a highly stereocontrolled tandem reaction, involving the expected hydratation of the double bond together with the reduction of the ketal moiety. This unprecedented transformation achieves a short route to ß-C-naphtyl-2-deoxyglycosides, that allows a significant structural and functional diversity at C-6' and that can be extended to C-alkyl series. We have successfully applied this new reaction to the synthesis of representative 6'-fluorinated and 6',6'-gembisfluorinated dihydropyrans which were prepared by regiocontrolled dehydroxymono and bis fluorination giving access to novel 6'fluorinated and 6', 6'-bisfluorinated C-naphtylolivosides.