Structure, dynamique moléculaire et sélectivité de métallochaperones à cuivre et à mercure

par David Poger

Thèse de doctorat en Biologie structurale et nanobiologie

Sous la direction de Serge Crouzy, Michel Ferrand et de Florent Guillain.

Soutenue en 2005

à l'Université Joseph Fourier (Grenoble) .

    mots clés mots clés


  • Résumé

    Les métallochaperones à cuivre assurent l'acheminement des ions cu(i) dans la cellule. Ainsi, les protéines de la famille d'Atx1 et de merP, une chaperone à mercure, présentent une forte homologie de séquence et le même repliement. Cette thèse vise à mettre en évidence des propriétés dynamiques et structurales responsables de la sélectivite des métallochaperones pour le cu(I) ou le hg(II). Des simulations de dynamique moléculaire des métallochaperones à cuivre, Atx1 et Har1, et de merP, dans les formes apo, et liees au cu(I) ou au hg(II), ont révélé des caractéristiques dynamiques et énergétiques communes aux trois holoprotéines natives. Des interactions entre la boucle du site de chelation et deux autres boucles, ont été identifiées et varient d'un état lié à l'autre. Il pourrait définir une éventuelle sélectivite pour les métaux. La boucle du site de chelation montre une grande structuration en présence de métal, accompagnée d'une rigidification si ce métal est le métal natif. Les expériences d'absorption x du cu(I) chélaté par atx1 ont montré que le cu(I) possède toujours une géométrie trigonale dont les ligands sont les deux cystéines du site de chélation, et un ligand endogène ou exogène. Atx1 présente donc au cu(I) une géométrie qui lui est préférentielle. Cette propriété est un déterminant de la sélectivité au cu(I) par rapport à d'autres métaux. En présence de glutathion, le complexe atx1-cu(I) forme un homodimère binucléaire associé à deux molécules de glutathion. L'implication de ce ligand exogène est proposée comme un facteur de sélectivité in vivo d'atx1 pour le cu(I), et pourrait favoriser la reconnaissance par atx1 de sa protéine cible.


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  • Titre traduit

    Structure, molecular dynamics and selectivity of copper and mercury met allochaperones


  • Résumé

    Copper metallochaperones ensure delivery of cu(I) ions towards target proteins in the cell. Metallochaperones of the atx1 family exhibit a high sequence homology and the same fold. MerP, a mercury metallochaperone, share the same feature of sequence and structure. Indent this thesis aims at underlining some dynamical ant structural properties responsible for selectivity of met allochaperones for cu(I) and hg(II). Molecular dynamics simulations of copper metallochaperones, atx1 and hahi, and of merp, in the apo forms, and bound to cu(I) or hg(II), revealed dynamical and energetic characteristics common to the three metallochaperones when they chelate their native metal. An interaction network between the metal binding site loop and two other loops around the site, was identified and varies from a metallated state to another. Thus, it could define a probable selectivity for metals. The loop of the chelation site shows a great structuration in presence of metal, accompanied by a rigidifyinf effect if this metal is native. X-ray absorption experiments of cu(I) bound by a txi showed that cu(I) al ways has a trigonal geometry whose ligands are the cysteines of the metal-binding site, and an endogenous or exogenous ligand. So atx1 always offers cu(I) its preferential geometry. This property is a determinant of the selectivity of cu(I) with respect to other metals. In presence of glutathione, the atx1-cu(I) complex forms a binuclear homodimer associated to two glutathione molecules. Involvement of the exogenous ligand is suggested as an in vivo selectivity factor of atxi for cu(I), and could fa vor the recognition by atx1 of its targer protein.

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Informations

  • Détails : 1 vol. (xiii-221 p.)
  • Notes : Publication autorisée par le jury
  • Annexes : Bibliogr. p.207-221

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  • Bibliothèque : Service interétablissements de Documentation (Saint-Martin d'Hères, Isère). Bibliothèque universitaire de Sciences.
  • Non disponible pour le PEB
  • Cote : TS05/GRE1/0268
  • Bibliothèque : Service interétablissements de Documentation (Saint-Martin d'Hères, Isère). Bibliothèque universitaire de Sciences.
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : TS05/GRE1/0268/D
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