Etude des interactions entre la kinésine mitotique humaine Eg5 et ses inhibiteurs

par Sébastien Brier

Thèse de doctorat en Biologie structurale et nanobiologie

Sous la direction de Eric Forest.

Soutenue en 2005

à l'Université Joseph Fourier (Grenoble) .

    mots clés mots clés


  • Résumé

    La kinésine mitotique humaine HsEg5 est essentielle à la division cellulaire. Ce moteur moléculaire permet la séparation des centrosomes et la mise en place du fuseau mitotique, structure nécessaire au partage équitable de l'information génétique. La suppression de la fonction d'HsEg5 bloque les cellules en pré-métaphase avec un fuseau mitotique monoastral caractéristique constitué des deux centrosomes non séparés entourés d'un anneau de chromosomes et de microtubules. Le maintien de ce phénotype peut conduire à la mort cellulaire programmée via l'activation du point de contrôle du fuseau mitotique (transition métaphase-anaphase). HsEg5 est ainsi considérée comme une cible anticancéreuse particulièrement intéressante. Au cours de ces travaux, nous nous sommes intéressés aux interactions entre le domaine moteur d'HsEg5 et plusieurs inhibiteurs. Les zones d'interaction et de modifications conformationnelles ont été étudiées par échanges hydrogène/deutérium–spectrométrie de masse et mutagenèse dirigée. Cette approche expérimentale nous a permis d'identifier un " point chaud " d'inhibition sur le domaine moteur et de caractériser les mécanismes de deux inhibiteurs : le monastrol et le S-trityl-l-cystéine.


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  • Titre traduit

    Study of the interactions between the mitotic kinesin Eg5 and its inhibitors


  • Résumé

    The human mitotic kinesin HsEg5 plays an essential role in cell division. This protein is required for the separation of the duplicated centrosomes and the formation of the mitotic spindle. Failure of HsEg5 function blocks centrosome migration and causes cells to arrest midway through mitosis with a characteristic monoastral spindle consisting of a radial array of microtubules surrounded by a ring of chromosomes. This particular phenotype can lead to cell death by the apoptotic pathway. HsEg5 is thus considered as a very promising target for cancer chemotherapy. In this study, we investigate the binding regions of several inhibitors targeting the motor domain of HsEg5. These studies were carried out by using hydrogen/deuterium exchange – mass spectrometry and mutagenesis. Our experimental approach has been successfully applied to localize a “hot spot” binding region on the motor domain and to characterize the mechanism of HsEg5 inhibition by monastrol and S-trityl-l-cysteine.

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Informations

  • Détails : 1 vol. (182 p.)
  • Notes : Publication autorisée par le jury
  • Annexes : Bibliogr. p. 172-182

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  • Bibliothèque : Service interétablissements de Documentation (Saint-Martin d'Hères, Isère). Bibliothèque universitaire de Sciences.
  • Non disponible pour le PEB
  • Cote : TS05/GRE1/0183
  • Bibliothèque : Service interétablissements de Documentation (Saint-Martin d'Hères, Isère). Bibliothèque universitaire de Sciences.
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : TS05/GRE1/0183/D
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