Conception, synthèse et caractérisation de nouveaux systèmes de guidage et de vectorisation pour la cancérologie

par Elisabeth Garanger

Thèse de doctorat en Chimie - Biologie

Sous la direction de Marie-Christine Favrot et de Pascal Dumy.

Soutenue en 2005

à l'Université Joseph Fourier (Grenoble) .

    mots clés mots clés


  • Résumé

    Sur-exprimée par les cellules endothéliales des néo-vaisseaux tumoraux, l’intégrine alphaV béta3 (aVb3) constitue une cible judicieuse pour atteindre les foyers tumoraux et empêcher la vascularisation des tumeurs. À ces fins, nos travaux ont été consacrés à la conception, la synthèse et la caractérisation biologique de nouveaux vecteurs synthétiques ciblant l’intégrine aVb3. Le squelette du vecteur est un cyclodécapeptide RAFT, présentant deux faces d’adressage indépendantes, permettant la séparation dans l’espace du domaine des ligands, assurant le ciblage du vecteur, de celui supportant les molécules à vectoriser. La fonction de ciblage est assurée par la présentation de quatre motifs cyclopentapeptidiques c[-RGDfK-], ligands de l’intégrine aVb3, greffés sur la face supérieure du RAFT. L’architecture multivalente a été synthétisée de manière convergente par formation de liens éthers d’oxime, stables in vitro et in vivo, grâce à des réactions chimiosélectives hautement efficaces. La conjugaison du vecteur RAFT(c[-RGDfK-])4 à diverses molécules de détection a permis d’étudier ses propriétés biologiques in vitro et in vivo. Son interaction avec les cellules HEK293(b3) induit le clustering des intégrines aVb3 et conduit à un phénomène d’endocytose récepteur-dépendante. Chez un modèle animal murin, le vecteur (Cy5)RAFT(c[-RGDfK-])4, administré par voie systémique, détecte des tumeurs localisées ou métastatiques. Pour accroître son efficacité anti-tumorale, nous avons conjugué notre vecteur à différentes drogues cytotoxiques. Le peptide (KLAKLAK)2, la doxorubicine et la chaîne A de la ricine ont été couplés par des liens disulfures favorisant leur libération intracellulaire.


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  • Titre traduit

    Design, synthesis and characterisation of new systems of guidance and vectorisation for cancerology


  • Résumé

    Proliferating endothelial cells, but not quiescent endothelial cells, over-express the alphaV beta3 integrin (aVb3). This receptor has thus become an attractive target to reach tumour neo-angiogenesis and to prevent tumour progression and metastasis. For this purposes, we designed and studied a new bi-functional synthetic vector named RAFT(c[-RGDfK-])4. The core of the vector is composed of a cyclic decapeptide scaffold (RAFT) presenting two distinct domains. These allow the spatial separation of both functions of the vector and prevent the molecules from the lower face to interfere with the targeting functions. Multivalent presentation of cyclo[-RGDfK-] peptides provides the targeting duty and ensure multivalent interactions of the vector with the target receptors. Convergent synthesis of RAFT(c[-RGDfK-])4 was achieved through efficient chemoselective oxime ligations. Conjugation of the vector with diverse detection molecules (biotin, fluorescein, cyanin 5) allowed its biological evaluation in vitro and in vivo. RAFT(c[-RGDfK-])4 proved to induce aVb3 integrin clustering on HEK293(b3) cells. Its cellular uptake was shown to occur through a receptor-mediated endocytosis. When administered systemically to immuno-deficient mice, (Cy5)RAFT(c[-RGDfK-])4 detected solid tumours as well as disseminated metastasis. In order to increase its therapeutic efficacy, we conjugated RAFT(c[-RGDfK-])4 to various cytotoxic drugs. (KLAKLAK)2 peptide, doxorubicin and A chain of ricin were linked through disulfide bridge allowing their release into the target cells.

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Informations

  • Détails : 1 vol. (280 p.)
  • Notes : Publication autorisée par le jury
  • Annexes : Bibliogr. p. 269-280

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  • Bibliothèque : Service interétablissements de Documentation (Saint-Martin d'Hères, Isère). Bibliothèque universitaire de Sciences.
  • Non disponible pour le PEB
  • Cote : TS05/GRE1/0071
  • Bibliothèque : Service interétablissements de Documentation (Saint-Martin d'Hères, Isère). Bibliothèque universitaire de Sciences.
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : TS05/GRE1/0071/D
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