Structures et propriétés électroniques d'un inhibiteur de l'intégrase du VIH de la série des styrylquinoléines et de ses progéniteurs

par Delphine Firley

Thèse de doctorat en Physique pharmaceutique

Sous la direction de Nour Eddine Ghermani.


  • Résumé

    Le SIDA est une maladie épidémique mondiale due à un rétrovirus, le VIH. Vu la lourdeur des traitements et la résistance du virus, l'intégrase (IN), troisième enzyme du VIH-1, s'est avérée être une nouvelle cible thérapeutique. Les dérivés des styrylquinoléines, dénuées de cytotoxicité, sont de potentiels inhibiteurs de l'IN. La molécule la plus prometteuse est l'acide (E)-8-hydroxy-2-[2-(4,5-dihydroxy-3-méthoxyphényle)-éthényle]-7-quinolinecarboxylique (FZ41) synthétisée à partir de l'acide 8-hydroxy-7-quinaldine carboxylique et du 3,4-dihydroxy-5-methoxybenzaldéhyde. Notre travail a porté sur la caractérisation à l'échelle moléculaire et atomique de ces molécules. Des études de cristallographie classique et de haute résolution ont été menées sur ces composés. Pour comprendre le mécanisme d'inhibition et mimer l'interaction " FZ41-IN ", différents essais de complexation de l'acide 8-hydroxy-7-quinaldine carboxylique avec des cations divalents ont été menés. Les cristaux des complexes de magnésium et de sodium, nous ont permis de comprendre l'interaction de l'acide 8-hydroxy-7-quinaldine carboxylique avec des cations métalliques. L'étude structurale de la FZ41 a révélé une molécule de forme s-trans zwitterionique. Une étude par diffraction X haute résolution a pu être effectuée sur les progéniteurs. Nous avons déterminé leur densité électronique et leur potentiel électrostatique. Pour compléter cette étude et l'appliquer à la FZ41, nous avons eu recours aux calculs ab-initio. Nous avons montré que les propriétés électrostatiques et les charges atomiques sont quasi-transférables. Ce résultat est important pour comprendre l'inhibition de l'IN par des styrylquinoléines.

  • Titre traduit

    Structures and electronic properties of a HIV integrase inhibitor of a series of the styrylquinolines and of his progenitors


  • Résumé

    AIDS is a world epidemic disease due to the infection by a retrovirus, the HIV. Considering the heaviness of these treatments and the resistance of the virus, the integrase (IN), the third enzyme of HIV-1 has reached as a legitimate new drug target. The styrylquinoline derivatives, devoid of cytotoxicity, have proved to be potent HIV-1 IN inhibitors. The most promising molecule is the (E)-8-hydroxy-2[2-(4,5-dihydroxy-3-methoxyphenyl)-ethenyl]-7-quinolinecarboxylic acid (FZ41) synthesized from two progenitors : 8-hydroxy-7-quinolinic acid and 3,4,5-methoxy-dihydroxy-benzaldehyde. Our work concerns the characterization on a molecular and atomic scale of these molecules. Studies of classic crystallography and high resolution were undertaken on these compounds. To understand the integration mechanism and mime the “FZ41-Integrase” interaction, various tests of complexation of the 8-hydroxy-7-quinolinic acid with metallic cations were undertaken. The crystals of the magnesium and sodium complexes are to get us a comprehensive understanding of the interaction with the metallic mono and bivalent cations. In spite of the presence of twinning, the structural study of FZ41 reveals a s-trans form and zwitterionic molecule. A study by high resolution X-ray diffraction could be carried out on the progenitors. We have determined the electronic density and the electrostatic potential. To supplement this study and to apply to the FZ41, we had recourse to ab-initio calculations. We showed that the electrostatic properties and atomic charges are quasi-transferable. This result is of particular significance to understand of the inhibition of IN by styrylquinolines as the FZ41.

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Informations

  • Détails : 1 vol (206 p.)
  • Notes : Publication autorisée par le jury
  • Annexes : Bibliogr. 170 réf.

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  • Cote : TH 63335
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