Synthèse de nouveaux analogues de la granulatimide à visée antitumorale

par Hélène Henon

Thèse de doctorat en Chimie organique biologique

Sous la direction de Michelle Prudhomme.

Soutenue en 2005

à Clermont-Ferrand 2 .


  • Résumé

    D'importantes recherches en biologie moléculaire ont permis de mettre en évidence l'existence de régulateurs du cycle cellulaire. Ces régulateurs peuvent jouer un rôle dans le déroulement du cycle cellulaire en effectuant une sorte de "contrôle qualité" à chaque étape du cycle. Ils peuvent bloquer sa progression lorsqu'une anomalie est détectée, par exemple lorsque l'ADN est endommagé, et permettre sa réparation. On note aussi deux points de contrôle du cycle cellulaire, en G1/S et G2/M. Récemment, deux composés, la granulatimide et l'isogranulatimide, ont e��té isolés d'une ascidie, Didemnum granulatum. Ces composés ont montré une activité inhibitrice intéressante sur le point de contrôle en G2. Cet intérêt provient du fait que la plupart des cellules cancéreuses ont un point de contrôle en G2, bien que partiellement défectueux, permet l'arrêt du cycle cellulaire nécessaire à la réparation de l'ADN endommagé. Ainsi, les inhibiteurs du point de contrôle en G2, couplés à l'action d'agents endommageant l'ADN, vont entraîner les cellules cancéreuses vers une mitose précose et létale. Dans ce travail une première partie bibliographique est consacrée à la présentation du point de contrôle en G2 du cycle cellulaire, et plus particulièrement de la checkpoint 1 kinase Chk1 et de ses inhibiteurs. Dans une seconde partie la synthèse d'analogues de la granulatimide et de l'isogranulatimide pour lesquels l'hétérocycle imidazole est remplacé par un maléimide est décrite. Nous avons exploré plusieurs voies d'accès à de nouveaux analogues substitués par divers groupements sur les différentes parties de la molécule de référence. Nous avons également effectué la synthèse de dérivés pour lesquels l'indole a été remplacé par un 7-azaindole. Une troisième partie présente les résultats des tests d'activités biologiques effetués. Tous les analogues synthétisés ont été testés sur plusieurs lignées cellulaires cancéreuses par les Laboratoires SERVIER pour évaluer leur cytotoxicité. Les effets sur le cycle cellulaire ont été également étudiés sur quelques analogues

  • Titre traduit

    Synthesis of new granulatimide analogues as potential antitumor agents


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Informations

  • Détails : 1 vol. (306 p.)
  • Notes : Publication autorisée par le jury
  • Annexes : Bibliogr. p. 302-306

Où se trouve cette thèse ?

  • Bibliothèque : Bibliothèque Clermont Université (Aubière). Section Sciences et Techniques.
  • Disponible pour le PEB
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