Transporteurs membranaires et neuropathies aux anticancéreux

par David Balayssac

Thèse de doctorat en Toxicologie

Sous la direction de François Coudoré.

Soutenue en 2005

à Clermont Ferrand 1 .


  • Résumé

    Les transporteurs de la multidrug resistance, tels que la P-glycoprotein (P-gp) ou la multidrug resistance protein 2 (MRP2), présents dans la barrière hémato-encéphalique et nerveuse, permettent la protection du système nerveux central (SNC) et périphérique (SNP). En effet, ces protéines transportent activement leurs substrats à partir du tissu nerveux vers la lumière des capillaires sanguins. Les médicaments anticancéreux comme la vincristine et le cisplatine sont des substrats de ces transporteurs membranaires ce qui limite leur distribution nerveuse et leur neurotoxicité. Cependant, nous avons montré dans ce travail que l'expression des gènes codant pour la P-gp et MRP2 ainsi que l'activité des protéines d'efflux sont inférieures dans le SNP par rapport au SNC. Le SNP semble donc moins protégé que le SNC, ce qui expliquerait en partie la plus forte incidence des neuropathies périphériques induites par la vincristine et le cisplatine par rapport aux atteintes du SNC. Cette neurotoxicité est renforcée par un blocage des transporteurs membranaires au niveau du SNP. En effet, le vérapamil, capable de bloquer l'activité des transporteurs membranaires, a augmenté la toxicité générale et nerveuse de la vincristine. De plus, nous avons montré que la neuropathie est responsable en tant que telle d'une augmentation de l'expression des gènes et de l'activité des transporteurs membranaires entraînant une résistance du système nerveux. Cette résistance est à l'origine d'une diminution de l'efficacité de la morphine et l'administration d'un inhibiteur de P-gp a permis de restaurer l'activité antihyperalgésique de la morphine et même d'accroître son effet antinociceptif. Enfin nous avons montré que les transporteurs de la multidrug resistance sont impliqués aussi bien dans l'apparition des neuropathies périphériques que dans les traitements des douleurs neuropathiques. La meilleure connaissance de la physiopathologie des transporteurs membranaires doit donc permettre d'une part d'améliorer la prévention des effets indésirables iatrogènes et d'autre part d'offrir de nouvelles opportunités de traitement des douleurs neuropathiques induites par les anticancéreux.


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  • Détails : 1 vol. (120 f.)
  • Annexes : Bibliogr. f. 95-120

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