Conception, synthèse et évaluation pharmacologique de dérivés biaryliques à visée sérotoninergique (5-HT7)
par Magalie Loilier
Thèse de doctorat en Biomolécules, pharmacologie, thérapeutique
Sous la direction de Sylvain Rault.
Soutenue en 2005
à Caen .
mots clés-
Résumé
Les travaux décrits dans cette thèse portent sur la synthèse, la pharmacomodulation et l'évaluation pharmacologique de nouveaux ligands sérotoninergiques 5-HT7 en série phénylpyrrole, biphényle et phénylpyridine. Initiallement, la série phénylpyrrole a été sélectionnée par criblage de la chimiothèque du CERMN orientée par modélisation moléculaire. A partir des composés de cette série, nous avons réalisé des pharmacomodulations portant sur la substitution du noyau phényle et du noyau pyrrole, conduisant à des nouveaux ligands antagonistes ou agonistes 5-HT7 d'affinité de l'ordre du nanomolaire. Nous avons ensuite remplacé le motif phénylpyrrole par un motif biphényle ou phénylpyridine mais sans améliorer l'affinité 5-HT7. Les résultats pharmacologiques in vitro et in vivo des meilleurs composé en série phénylpyrrole ont par ailleurs montré un manque de sélectivité vis-à-vis des récepteurs 5-HT1A. Ce manque de sélectivité serait lié, d'après les études de modélisation moléculaire, à la géométrie de nos composés. Les pharmacomodulations alors entreprises pour améliorer cette sélectivité ont conduit à la synthèse de nouveaux dérivés en série thiénylpyrrole et en série aminoéthylbiphényle d'affinité nanomolaire pour les récepteurs 5-HT7 et plus sélectifs vis-à-vis des récepteurs 5-HT1A.
-
Titre traduit
Conception, synthesis and pharmacological evaluation of biaryl compounds as serotoninergic 5-HT7 ligands
-
Résumé
The work describes the synthesis, the pharmacomodulation and the pharmacological evaluation of new serotoninergic 5-HT7 receptors ligands in the phénylpyrrole, biphenyl and phénylpyridine series. Initially, a virtual screening of chemolibrary has identified a series of phenylpyrroles as novel 5-HT7 receptor ligands. . From these compounds, structural modifications of the phenyle or the pyrrole moiety, were realized leading to new antagonist or agonist 5-HT7 ligands. The phenylpyrrole moiety was replaced by biphenyl or phenylpyridine moiety but the affinity was not increased. The in vitro and in vivo pharmacological results of phenylpyrrole compounds showed a moderate selectivity towards the 5-HT7 versus the 5-HT1A receptor. Molecular modelling studies explain this lack of selectivity by the geometry of our compounds. New pharmacomodulations were performed to improve this selectivity and led to the synthesis of new compounds in the thienylpyrrole series or aminoethylbiphenyle series to give more selective 5-HT7 ligands with nanomolar affinity.
