Applications de méthodes chemo-informatiques et 3D-(Q)SAR dans le cadre de la découverte de nouveaux ligands

par Alban Lepailleur

Thèse de doctorat en Biomolécules, pharmacologie, thérapeutique

Sous la direction de Ronan Bureau.

Soutenue en 2005

à Caen .


  • Résumé

    La sérotonine et l'histamine sont impliquées, au niveau central et périphérique, dans de nombreux mécanismes physio(patho)logiques. Ces implications multiples sont reliées à leurs actions sur plusieurs familles de récepteurs. Il existe en effet sept familles de récepteurs sérotoninergiques (5-HT1 à 5-HT7) et quatre familles de récepteurs histaminiques (H1 à H4). La conception de ligands sélectifs, ou bien capables d'agir sur plusieurs de ces cibles, attire considérablement l'industrie pharmaceutique. Les applications thérapeutiques, avérées ou potentielles, sont effectivement nombreuses. La mélatonine est impliquée dans la régulation des rythmes circadiens. Elle est principalement synthétisée pendant la période nocturne car l'AANAT, une enzyme intervenant lors de sa biosynthèse, est activée uniquement pendant cette période. L'AANAT représente donc une cible idéale pour le traitement de troubles du sommeil et de l'humeur. Désormais, il est possible de faire appel à la modélisation moléculaire assistée par ordinateur pour découvrir de nouveaux ligands. Différentes approches ont été exploitées pour concevoir de nouveaux ligands des récepteurs 5-HT7, de nouveaux ligands bipotents 5-HT4/H3 et de nouveaux inhibiteurs de l'AANAT. Des études 3D-(Q)SAR ont permis d'obtenir des informations sur les interactions ligand-récepteur dans le cadre de ces trois programmes de recherche. Concernant le programme 5-HT7, le screening virtuel de la chimiothèque du CERMN (8300 composés à ce jour) a également été à l'origine de la découverte de nouveaux hits. Au final, ces différentes approches ont abouti à des propositions de pharmacomodulations à partir de ligands synthétisés au CERMN.

  • Titre traduit

    Applications of chemo-informatic and 3D-(Q)SAR methods for the discovery of new ligands


  • Pas de résumé disponible.


  • Résumé

    Serotonin and histamine are involved in numerous (patho)physiological mechanisms at both the central and peripheral level, due to their actions on several families of receptors. Indeed, there are seven families of serotonin receptors (5-HT1 to 5-HT7) and four families of histamine receptors (H1 to H4). Pharmaceutical industry is very interested in the design of selective ligands, as well as ligands capable of binding to several of these targets, for which there are actually many known or potential therapeutic applications. Melatonin is involved in the regulation of circadian rhythms. It is mostly produced during the daily period of darkness since AANAT, the rate-limiting enzyme in the biosynthesis, is only activated during this period. Therefore, AANAT is a ideal target for the treatment of sleep/mood disorders. Nowadays, computer-aided molecular modeling is helpful for the discovery of new potential ligands. Several methods have been employed in order to design new 5-HT7 receptor ligands, new 5-HT4 – H3 bipotent ligands, and new AANAT inhibitors. In the frame of these three research programs, 3D (quantitative) structure-activity relationship studies yielded information on the ligand-receptor interactions. Concerning the 5-HT7 program, new hits were discovered by a virtual screening performed on the chemolibrary of the CERMN (8300 compounds to date). Finally, these different methods led to proposed pharmacomodulations of ligands developed by the CERMN.

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Informations

  • Détails : 1 vol. (245 p.)
  • Notes : Publication autorisée par le jury
  • Annexes : Bibliogr. p. 225-245

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  • Bibliothèque : Université de Caen Normandie. Bibliothèque universitaire Santé.
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : 05 CAEN 4064
  • Bibliothèque : Université Claude Bernard. Service commun de la documentation. BU Santé.
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : 321026/2005/64
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